RRP9通过激活AKT/GSK3β/β-Catenin信号通路促进前列腺癌转移及上皮-间质转化的机制研究

这篇研究揭示了核糖体加工蛋白RRP9在前列腺癌（PCa）中的促转移机制。通过生物信息学分析和实验验证，发现RRP9通过激活AKT/GSK3β/β-Catenin信号轴，促进磷酸化GSK3β（Ser9）并抑制β-catenin降解，从而驱动上皮-间质转化（EMT）和肿瘤转移。研究为PCa（尤其是去势抵抗性前列腺癌CRPC）的靶向治疗提供了新策略。

　　

背景
前列腺癌（PCa）是全球男性泌尿系统高发恶性肿瘤，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的转移是主要死因。核糖体生物发生异常与肿瘤进展密切相关，而核糖体RNA加工蛋白RRP9在多种肿瘤中异常表达，但其在PCa中的作用机制尚未明确。

方法
研究整合TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析，结合体外实验验证：

1. 通过shRNA和过表达载体构建稳定转染的PC3/DU145细胞系
2. 采用伤口愈合和Transwell实验评估迁移侵袭能力
3. Western blot检测EMT标志物（E-cadherin↓, N-cadherin↑, Vimentin↑）
4. 基因集富集分析（GSEA）揭示WNT/β-catenin通路关联
5. 使用AKT激活剂SC79进行挽救实验

结果

1. 临床相关性：TCGA数据显示RRP9在PCa组织显著高表达（p<0.01），且与Gleason评分、淋巴结转移和不良预后正相关。免疫组化（HPA数据库）验证其蛋白水平上调。
2. 功能验证：RRP9敲除使PCa细胞迁移率降低62%（p<0.001），侵袭细胞数减少3.5倍；过表达则促进EMT进程，表现为Snail表达上调2.1倍。
3. 机制解析：
   • RRP9过表达使p-AKT/AKT比值增加2.3倍，p-GSK3β（Ser9）水平升高1.8倍
   • β-catenin蛋白积累诱导EMT转录程序
   • SC79处理可逆转RRP9敲除导致的迁移抑制（恢复率达74%）

讨论
该研究首次阐明RRP9通过"AKT→GSK3β（Ser9磷酸化）→β-catenin"轴促进PCa转移的分子机制。值得注意的是，GSK3β的Ser9位点磷酸化使其激酶活性受抑，导致β-catenin逃脱泛素化降解。这一发现为理解核糖体蛋白的非经典功能提供了新视角，尤其针对CRPC中WNT/β-catenin通路的异常激活提出了潜在干预靶点。

局限与展望
当前研究未纳入AR阳性细胞系和动物模型，未来需结合临床样本验证RRP9的诊断价值。RRP9调控AKT磷酸化的上游机制（如与IGF2BP1的相互作用）仍有待探索。

结论
RRP9-AKT/GSK3β/β-catenin信号轴是PCa转移的关键驱动力，针对该通路的抑制剂（如AKT抑制剂MK-2206）或可与现有疗法联合用于CRPC治疗。研究为开发基于核糖体蛋白的肿瘤治疗方案提供了理论依据。