HPV疫苗接种与自主神经功能障碍及月经紊乱的关联：一项基于商业保险人群的自控病例系列研究

这篇研究采用自控病例系列（SCCS）设计，分析了美国商业保险数据库中9-26岁女性接种HPV疫苗后自主神经功能障碍（如POTS）和月经紊乱的风险。结果显示，HPV疫苗接种与两种结局风险升高显著相关（自主神经功能障碍IRR=1.23，月经紊乱IRR=1.30），且年龄分层显示青少年（9-17岁）月经紊乱风险更高（IRR=1.51）。研究为疫苗安全性监测提供了基于真实世界数据（RWD）的重要证据。

　　

背景

人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗作为预防宫颈癌的关键手段，其安全性争议持续存在。既往研究多聚焦于短期局部反应，而针对自主神经系统和生殖系统长期影响的证据有限且结论不一。美国学者基于IQVIA PharMetrics^?
Plus商业保险数据库（2016-2020年），首次采用自控病例系列（Self-Controlled Case Series, SCCS）设计，系统评估了HPV疫苗接种与自主神经功能障碍、月经紊乱的关联。

材料与方法

研究纳入78,238名9-26岁首次接种HPV疫苗的女性，通过诊断代码定义两大结局：

1. 自主神经功能障碍：涵盖体位性心动过速综合征（POTS）、头晕、慢性疲劳等症状群（ICD-10代码见附表）；
2. 月经紊乱：包括闭经、经期不规律等POI相关表现。

创新性采用SCCS设计，以接种前6个月为对照期，接种后36个月为风险期，通过条件泊松回归计算发病率比（IRR），并校正年龄时变协变量。

结果

核心发现：

• 总体风险：HPV疫苗接种后自主神经功能障碍风险升高23%（校正后IRR=1.23，95%CI 1.08-1.41），月经紊乱风险升高30%（IRR=1.30，95%CI 1.18-1.43）。
• 年龄分层：
  • 9-17岁青少年月经紊乱风险增幅达51%（IRR=1.51），显著高于18-26岁组（IRR=1.15，无统计学意义）；
  • 自主神经功能障碍风险在18-26岁组更显著（IRR=1.40）。
• 剂量反应：单剂接种者自主神经功能障碍风险最高（IRR=1.49），而月经紊乱风险在双剂接种组最显著（IRR=1.76）。

讨论

机制假说：

• 免疫介导效应：疫苗佐剂（如铝盐）可能通过分子模拟或自身免疫反应（ASIA综合征）攻击自主神经或卵巢组织；
• 发育窗口期：青春期女性下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）未稳定，对免疫刺激更敏感。

争议点：与丹麦注册研究（Hviid et al. BMJ 2020）结论相反，可能源于人群差异（美国商业保险vs.全民医疗）、疫苗类型（九价vs.四价）或诊断标准（症状群vs.单一疾病）。

局限与展望

1. 数据缺陷：缺乏初潮年龄、性成熟度等关键协变量；
2. 诊断偏倚：POTS直至2023年才有独立ICD-10代码，可能漏诊；
3. 泛化性：商业保险人群的健康寻求行为或高估风险。

结论

研究首次在美国人群中提示HPV疫苗接种与自主神经及生殖系统不良事件的潜在关联，尤其警示青春期女性的月经健康风险。建议临床医生在接种后6个月内加强症状监测，同时呼吁开展更大规模队列研究验证因果性，为个体化接种决策提供依据。