基于日本静冈国民健康数据库的队列研究：抗带状疱疹药物相关中枢神经系统障碍风险评估

这篇研究通过日本静冈国民健康数据库（SKDB）的大规模队列分析，首次系统比较了阿昔洛韦（acyclovir）、伐昔洛韦（valacyclovir）和泛昔洛韦（famciclovir）治疗带状疱疹时引发中枢神经系统（CNS）障碍的风险差异。研究发现，阿昔洛韦（风险差0.33%，NNH=278）和伐昔洛韦（风险差0.12%，NNH=833）的神经毒性显著高于泛昔洛韦，尤其在肾功能不全患者中风险更高（透析患者CNS障碍发生率2.29% vs. 0.60%）。研究强调肾功能评估对药物剂量调整的关键作用，为临床安全用药提供了重要循证依据。

　　

研究背景与意义
带状疱疹（herpes zoster）作为水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引发的疾病，在老年人群中高发，而该群体常伴随肾功能下降。阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦是临床常用抗病毒药物，但其神经毒性风险差异缺乏系统研究。既往病例报告显示，前两者可能因代谢产物9-羧甲氧甲基鸟嘌呤（CMMG）蓄积引发CNS障碍（如意识混乱、癫痫），但基于大样本的循证证据不足。

研究方法与设计
研究利用日本静冈国民健康数据库（SKDB）2012-2021年数据，纳入82,646例新接受抗病毒治疗的带状疱疹患者，排除基线期存在神经系统或精神疾病者。通过倾向评分匹配（PSM）平衡混杂因素，以泛昔洛韦组为对照，比较各组1个月内CNS障碍（ICD-10代码：F058、G92等）发生率。肾功能分层分析中，透析患者被视为严重肾功能不全群体。

关键发现

1. 总体风险差异：阿昔洛韦组CNS障碍发生率最高（0.50% vs. 泛昔洛韦0.17%，RD 0.33%），伐昔洛韦组次之（0.29% vs. 0.17%，RD 0.12%）。
2. 肾功能的影响：透析患者中，阿昔洛韦/伐昔洛韦组CNS障碍风险较非透析组升高7倍（2.29% vs. 0.33%），而泛昔洛韦组仅从0.18%升至0.60%。
3. 剂量与安全性：健康检查数据显示，伐昔洛韦（18.1%）和泛昔洛韦（39.8%）存在超说明书剂量使用，但超剂量与CNS障碍的直接关联较弱。

机制探讨
阿昔洛韦和伐昔洛韦经肾脏排泄时生成神经毒性代谢物CMMG，而泛昔洛韦的活性代谢物喷昔洛韦（penciclovir）不易穿透血脑屏障。研究通过E值分析（阿昔洛韦E=5.45，伐昔洛韦E=2.77）证实结果对未测量混杂因素的稳健性。

临床启示与展望
研究建议对肾功能不全患者优先选择泛昔洛韦，或严格调整阿昔洛韦/伐昔洛韦剂量。未来需扩展至更细分的肾功能分期（如CKD 3-4期）研究，并探索治疗药物监测（TDM）的可行性。此结果为修订抗带状疱疹药物临床指南提供了关键数据支持。