线粒体分裂通过激活STING通路负调控3T3-L1细胞成脂分化的机制研究及其在肥胖治疗中的潜在价值

本研究针对肥胖相关疾病中脂肪细胞异常分化的调控难题，揭示了DRP1介导的线粒体分裂通过mtDNA泄漏激活STING-IRF3通路，进而负向调控3T3-L1前脂肪细胞成脂分化（adipogenic differentiation）的新机制。研究人员采用STING拮抗剂H151、siRNA基因沉默及线粒体动力学干预等技术，证实抑制STING通路可促进脂肪细胞增生（hyperplasia），而抑制线粒体分裂则阻碍分化。该发现为靶向DRP1/STING轴治疗代谢紊乱提供了理论依据，论文发表于《Cellular Signalling》。

　　

肥胖治疗的突破口：线粒体分裂如何通过STING通路给脂肪细胞"踩刹车"？

在全球肥胖率持续攀升的背景下，脂肪组织的异常扩张已成为代谢性疾病的核心诱因。有趣的是，青少年肥胖多源于脂肪细胞数量增加（增生），而成人肥胖则主要因脂肪细胞体积增大（肥大）。这种差异暗示调控脂肪细胞分化的分子机制可能存在"年龄密码"。更棘手的是，近年研究发现线粒体动力学变化与脂肪生成密切相关，但具体机制如同"黑箱"——线粒体分裂促进分化的同时，为何又会通过炎症通路产生自我抑制？这个看似矛盾的现象，正是中国科学院团队在《Cellular Signalling》发表的最新研究要破解的科学谜题。

研究人员采用3T3-L1前脂肪细胞模型，结合小分子抑制剂（H151、ADU-S100）、基因沉默（siRNA靶向STING/IRF3）和线粒体分裂干预等技术，通过Western blot、免疫荧光等方法系统解析了DRP1-STING轴在成脂分化中的双重作用。

STING信号在3T3-L1细胞成脂分化中被激活
当用经典"鸡尾酒"诱导剂（IBMX/Dex/胰岛素）启动分化时，不仅脂肪标志物PPARγ和FABP4⁺
表达升高，STING通路关键分子p-TBK1和p-IRF3也同步增加。这种共激活现象首次将先天免疫信号与代谢重编程直接关联。

STING通路负调控成脂分化
实验设计堪称精巧：使用STING抑制剂H151处理使脂肪细胞数量激增142%，而激动剂ADU-S100则使分化率降低60%。更令人信服的是，沉默IRF3或阻断STING质子通道同样促进脂滴积累，证实该调控依赖经典IRF3通路而非非经典功能。

线粒体分裂的双刃剑效应
DRP1介导的线粒体分裂被证实是分化必需条件——抑制DRP1导致分化停滞。但意外的是，分裂过程中泄漏的mtDNA会激活STING通路形成负反馈。这就像细胞在分化时"自发踩刹车"，解释了为何肥胖中炎症与代谢紊乱常相伴而生。

动物实验验证
高脂饮食小鼠经H151处理后，脂肪组织体积增加但细胞大小不变，完美复现体外发现的"促增生不促肥大"效应，为靶向干预指明方向。

这项研究首次揭示DRP1-STING轴在脂肪生成中的"阴阳平衡"机制：线粒体分裂虽为分化所需，但其副产品mtDNA却通过STING通路限制过度分化。这种精妙的自我调控既解释了肥胖中代谢-炎症的恶性循环，也为开发新型抗肥胖药物提供了双重靶点策略——适度抑制DRP1可减少mtDNA泄漏，而局部阻断STING则能释放脂肪细胞分化潜力。正如作者所言，针对不同年龄肥胖特征（增生型或肥大型）设计差异化的DRP1/STING调节方案，可能是未来代谢疾病治疗的突破方向。