USP7-DDX5-FASN轴调控脂肪酸代谢促进肝细胞癌进展的机制研究

本研究聚焦肝细胞癌（HCC）中脂代谢异常的关键机制，揭示了USP7通过去泛素化稳定DDX5，进而上调脂肪酸合成酶（FASN）驱动脂肪酸合成的分子轴。研究人员通过多队列分析、功能实验及体内验证，首次阐明USP7-DDX5-FASN轴在HCC进展中的核心作用，为靶向肿瘤脂代谢治疗提供新策略。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其恶性进展与代谢重编程密切相关。其中，肿瘤细胞依赖内源性脂肪酸合成以满足快速增殖的需求，但这一过程的调控机制尚未完全阐明。尤其值得注意的是，脂肪酸合成酶（FASN）作为脂质合成的关键限速酶，在多种癌症中异常高表达，但其上游调控网络仍存在大量未知环节。与此同时，DEAD盒蛋白5（DDX5）和泛素特异性肽酶7（USP7）虽在肿瘤发生中作用显著，但二者在HCC脂代谢中的协同机制仍是空白。

针对这一科学问题，广西医科大学等机构的研究团队在《Cellular Signalling》发表论文，系统揭示了USP7-DDX5-FASN轴在HCC脂肪酸代谢中的核心作用。通过整合临床队列分析、分子互作验证及动物模型，研究首次证实USP7通过去泛素化稳定DDX5，进而激活FASN表达并促进肿瘤生长，为HCC的靶向治疗提供了全新视角。

研究采用以下关键技术：1）基于GSE13149、GSE36376和TCGA-HCC队列的生物信息学分析；2）免疫共沉淀（Co-IP）和蛋白质稳定性实验验证USP7-DDX5互作；3）体外脂肪酸含量检测及小鼠异种移植模型评估肿瘤生长；4）qPCR和Western blot检测基因表达。

DDX5在HCC中高表达且预示不良预后
分析小鼠肝脏发育数据发现，Ddx5在胎儿期高表达而成年后下降，提示其与增殖状态相关。临床数据显示，HCC组织中DDX5 mRNA水平显著高于癌旁组织，且高表达患者总生存期更短。体外实验证实，敲低DDX5可抑制HCC细胞增殖、克隆形成及脂肪酸合成。

DDX5通过FASN调控脂质合成
RNA-seq和挽救实验表明，DDX5通过转录激活FASN促进脂肪酸合成。临床样本中DDX5与FASN表达呈正相关，且二者共高表达患者预后最差。

USP7去泛素化稳定DDX5蛋白
Co-IP证实USP7与DDX5直接结合。泛素化分析显示，USP7通过去除DDX5的K48连接泛素链延长其半衰期。抑制剂处理或USP7敲除均可降低DDX5蛋白水平。

体内验证靶轴功能
小鼠模型中，DDX5敲除显著抑制肿瘤生长并降低FASN表达，而USP7抑制剂P5091表现出相似效果，证实该轴的临床转化潜力。

研究结论指出，USP7-DDX5-FASN轴是HCC脂代谢重编程的关键驱动力：USP7通过去泛素化维持DDX5蛋白稳定性，后者上调FASN表达进而促进脂肪酸合成和肿瘤进展。这一发现不仅揭示了HCC代谢异常的新机制，更提出了靶向USP7-DDX5相互作用（如使用P5091）的治疗新思路。讨论部分强调，该研究首次将RNA解旋酶DDX5的功能拓展至脂代谢领域，并为理解去泛素化酶在代谢调控中的角色提供了范式转换。由于USP7抑制剂已进入其他癌症的临床试验，本研究有望加速HCC代谢靶向治疗的临床转化进程。