利拉鲁肽通过调控海马自噬和PI3K/Akt/mTOR通路改善高脂饮食诱导的肥胖大鼠抑郁及认知功能障碍

这篇研究揭示了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）通过激活PI3K/Akt/mTOR通路、抑制过度自噬（Beclin-1/LC3）和神经炎症（TNF-α/IL-6），显著改善高脂饮食（HFD）大鼠的抑郁样行为（蔗糖偏好/强迫游泳测试）和空间记忆障碍（Morris水迷宫），为肥胖相关神经精神疾病的治疗提供了新靶点。

　　

Abstract
肥胖与精神障碍的共病机制日益受到关注。本研究聚焦胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽，通过皮下给药（300 μg/kg/天，持续28天）干预高脂饮食（HFD）诱导的肥胖大鼠模型，系统评估其对抑郁样行为、认知功能及海马体分子机制的影响。

Rationale
肥胖相关的神经精神缺陷与自噬流紊乱密切相关。HFD可导致海马体PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制，伴随自噬标记物Beclin-1和LC3表达上调，进而引发神经退行性变。利拉鲁肽作为临床常用的抗肥胖药物，其神经保护作用机制尚未完全阐明。

Methods
实验采用96只雄性Wistar大鼠，分为对照组、利拉鲁肽单药组、HFD组和HFD+利拉鲁肽组。通过蔗糖偏好测试（SPT）、强迫游泳测试（FST）、旷场测试（OFT）和Morris水迷宫（MWM）评估行为学变化。采用RT-qPCR和ELISA检测海马体PI3K/Akt/mTOR通路相关基因和蛋白表达，并通过光镜和电镜观察海马体形态学改变。

Results

1. 行为学改善：利拉鲁肽显著逆转HFD诱导的蔗糖偏好降低（P<0.0001）、强迫游泳不动时间延长（P<0.01）及MWM空间记忆障碍（目标象限停留时间增加，P<0.01）。
2. 分子机制：治疗组海马体PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白表达显著升高（P<0.0001），自噬标记物Beclin-1和LC3B水平下降（P<0.0001），脑源性神经营养因子（BDNF）恢复至正常水平。
3. 神经保护：电镜显示利拉鲁肽减轻HFD导致的神经元核固缩、线粒体肿胀和自噬体堆积，但部分细胞仍存在染色质凝聚等残留损伤。

Conclusions
利拉鲁肽通过双重机制发挥神经保护作用：

1. 激活PI3K/Akt/mTOR通路，促进神经元存活；
2. 抑制过度自噬和神经炎症（TNF-α/IL-6降低达50%）。
   该研究首次证实利拉鲁肽可通过调节海马体自噬流改善肥胖相关精神症状，为其临床拓展应用提供理论依据。

Limitations
研究未使用GLP-1受体拮抗剂验证药物特异性，且缺乏p62/SQSTM1检测和溶酶体抑制剂实验。未来需在老龄动物模型中进一步验证结论。

临床意义
突破传统代谢调控视角，揭示利拉鲁肽对中枢神经系统（CNS）的直接作用，为BMI≥30 kg/m²
患者的综合管理提供新策略。