SAA1通过激活TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路促进溃疡性结肠炎炎症微环境形成的机制研究

本研究揭示了血清淀粉样蛋白A1（SAA1）在溃疡性结肠炎（UC）中的关键作用，通过非靶向蛋白质组学分析发现SAA1在DSS诱导的UC模型中显著上调。实验证实SAA1通过激活TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体，促进促炎因子（IL-1β、TNF-α等）释放，形成结肠炎症微环境。抑制SAA1可显著缓解病理损伤，提示其作为UC治疗靶点的潜力。

　　

摘要

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道炎症性疾病，其特征是先天性和适应性免疫反应异常导致的细胞因子失调。血清淀粉样蛋白A（SAA）家族是急性炎症反应的关键组分，临床研究表明其与UC疾病活动度呈正相关。本研究通过DSS诱导的UC模型和非靶向蛋白质组学分析，发现SAA1显著上调，并在急性炎症通路中富集。进一步研究揭示，SAA1通过激活TLR4/NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体，促进促炎因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6等）释放，加剧结肠炎症微环境形成。抑制SAA1可有效缓解UC病理表现，为UC治疗提供新靶点。

引言

UC的发病机制涉及上皮屏障缺陷、免疫紊乱和微生物稳态失衡。尽管常规生物标志物（如CRP）用于UC诊断，但其敏感性不足。SAA作为非侵入性预测标志物逐渐受到关注，其中SAA1和SAA2是急性炎症的主要组分。研究表明，SAA1在UC患者和动物模型中显著上调，但其具体机制尚不明确。本研究旨在阐明SAA1在UC中的作用及其分子机制。

方法

采用8周龄雄性C57BL/6J小鼠构建DSS诱导的UC模型，分为正常对照组、DSS组、DSS+SGA360（SAA1抑制剂）组和DSS+SAA1蛋白组。通过体重变化、疾病活动指数（DAI）、结肠长度和组织学评分评估症状。采用蛋白质组学分析差异表达蛋白，ELISA和Western blot检测炎症因子及通路蛋白表达。

结果

DSS诱导UC模型的症状与标志物
DSS组小鼠体重显著下降，DAI评分升高，结肠缩短，组织学显示严重炎症浸润和屏障损伤。CALP和IgG水平升高，sIgA降低，紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin-1）表达下调。

蛋白质组学分析揭示SAA1为潜在靶点
SAA1在DSS组中上调11.47倍，功能富集于急性炎症反应和NF-κB通路。

SAA1加剧UC严重性
SAA1抑制剂SGA360减轻体重下降和结肠损伤，而外源SAA1蛋白加重症状。SGA360组促炎因子（IL-1β、TNF-α等）水平降低，紧密连接蛋白表达恢复。

机制研究
SAA1激活TLR4/NF-κB通路，促进NLRP3炎症小体组装及IL-1β分泌。在LPS刺激的肠上皮细胞中，SAA1过表达增强IL-6产生和通路激活，而敲低SAA1则抑制炎症反应。

讨论

本研究首次系统阐明SAA1通过TLR4/NF-κB/NLRP3轴驱动UC进展的机制。SAA1作为上游调控分子，促进促炎因子释放和炎症微环境形成，其抑制剂SGA360展现出治疗潜力。未来需进一步验证SAA1在性别差异中的特异性作用，并开发更精准的干预策略。

结论

SAA1是UC炎症调控的关键分子，靶向抑制其活性可能成为UC治疗的新策略。