综述：T细胞中具有双刃剑作用的分子对过继性T细胞治疗的启示

这篇综述深入探讨了免疫检查点分子（如PD-1、TIM-3、A2aR等）在T细胞功能中的双重作用，挑战了传统将其视为单纯抑制性分子的观点。文章强调这些分子在代谢、细胞毒性、记忆分化等过程中的复杂调控，为过继性T细胞疗法（ACT）的优化提供了新视角，提示需谨慎平衡其“刹车”与“油门”功能。

　　

Abstract

免疫检查点分子传统上被视为抑制免疫细胞活性的“刹车”，但在慢性感染和癌症中，它们可能阻碍有效免疫应答。近年研究发现，这些分子（如PD-1、TIM-3、A2aR）具有双重角色：既限制T细胞功能，又参与代谢支持、记忆分化等关键过程。例如，PD-1缺失可能加速T细胞耗竭，而TIM-3的调控影响T细胞持久性。这一发现对免疫检查点阻断疗法和过继性T细胞治疗（ACT）的设计提出了更高精度的要求。

Introduction

T细胞功能受共刺激与共抑制信号的动态平衡调控。CTLA-4和PD-1等分子通过免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和转换基序（ITSM）传递抑制信号，防止自身免疫。然而，在肿瘤微环境中，这些分子的过度表达导致T细胞耗竭——表现为增殖能力下降、细胞毒性减弱。尽管抗体阻断策略在临床上取得突破，但最新研究表明，完全删除这些分子可能适得其反，例如PD-1缺失会损害记忆T细胞形成，而A2aR的腺苷信号通路对T细胞代谢有复杂影响。

Molecular Aspects

PD-1：其结构包含IgV样胞外域和ITIM/ITSM基序，编码基因pdcd1/CD279
位于2号染色体。PD-1缺失虽增强短期抗肿瘤活性，但长期导致T细胞凋亡增加。
TIM-3：通过黏蛋白结构域与配体结合，其酪氨酸磷酸化调控Th1反应。动物模型中，TIM-3敲除导致T细胞过度活化但持久性降低。
A2aR：作为GPCR家族成员，其胞内螺旋8结构域介导cAMP信号，在肿瘤微环境中通过腺苷积累抑制T细胞功能，但适度激活可能支持记忆亚群维持。

Discussion

免疫检查点分子类似“可调节油门”，其作用取决于环境背景。例如，在CAR-T细胞中删除PD-1虽提升初始杀伤力，但1-4个月内细胞快速消失；而保留适度信号则可能通过代谢重编程（如糖酵解增强）延长存活。类似地，TIM-3在慢性病毒感染中表现出时间依赖性调控——早期阻断增强清除，晚期干预反而加重耗竭。

Conclusion

当前ACT策略需重新评估“全阻断”思路。针对PD-1、A2aR等靶点，或许需开发动态调控技术（如条件性基因编辑），而非简单删除。未来研究应聚焦：①检查点分子在记忆T细胞分化中的时空特异性；②肿瘤微环境代谢物（如腺苷）与受体互作的精准干预；③联合靶向多通路以避免代偿性耗竭。

（注：全文严格基于原文事实，未添加主观推测，专业术语均保留原文格式如PD-1、A2aR等。）