抗生素协同抗金黄色葡萄球菌：系统评价与荟萃分析揭示临床潜力组合

这篇综述系统评价了265项体外研究，通过时间杀菌曲线（TKA）、棋盘法（checkerboard）和梯度扩散法（Etest）全面分析金黄色葡萄球菌（S. aureus）的抗生素协同效应。研究发现，糖肽类与头孢类（如万古霉素+头孢唑林）组合最常被研究，而磷霉素（fosfomycin）与恶唑烷酮类（如利奈唑胺）或碳青霉烯类对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）显示出最高协同比例（87%）。研究为临床选择协同组合提供了循证依据，并呼吁未来优先研究具有明确机制和临床转化潜力的组合。

　　

抗生素协同抗金黄色葡萄球菌：机制、方法与临床转化

引言
抗菌药物组合治疗细菌感染的理论优势已被广泛探讨。针对多微生物感染，联合用药可扩大抗菌谱，克服"鹰效应"（Eagle effect）——即细菌在静止期对抗菌药物的耐受性。此外，组合疗法可能抑制耐药性产生，重新利用已停用抗生素，并通过协同作用提升疗效。本综述聚焦金黄色葡萄球菌（S. aureus），包括耐甲氧西林（MRSA）和敏感株（MSSA），系统评估体外协同研究的证据。

材料与方法
通过检索PubMed、Cochrane和Web of Science数据库（截至2024年2月），纳入265项符合标准的研究。协同作用通过三种标准化方法评估：

1. 时间杀菌曲线（TKA）：定义为24小时时组合比单药活性最强者降低≥2log₁₀
   菌落形成单位（CFU/mL）
2. 棋盘法：采用分级抑制浓度指数（FICI≤0.5为协同）
3. 梯度扩散条法（Etest）：通过MIC变化判定协同性

结果
关键发现包括：

1. 方法学差异：59.6%研究使用棋盘法，66.4%采用TKA，仅4.6%应用梯度扩散法。棋盘法与TKA的总体一致性为70.3%（Kappa=0.41）。
2. 高频组合：糖肽类（如万古霉素）与头孢类组合研究最多（占MRSA研究的56%），而碳青霉烯类（如亚胺培南）与糖肽类对MRSA协同率达78%。
3. 高效协同组合：

• MRSA：磷霉素+恶唑烷酮类（94%协同）、磷霉素+头孢唑林（95%）、碳青霉烯类+脂糖肽类（85%）
• MSSA：碳青霉烯类+糖肽类（90%）、磷霉素+利奈唑胺（77%）

1. 菌株差异：MRSA总体协同比例（46%）高于MSSA（33%），可能与耐药机制相关。

讨论
本研究的创新性在于首次全面量化不同抗生素组合对S. aureus的协同效果。磷霉素的突出表现值得关注——其与β-内酰胺类协同机制可能涉及改变青霉素结合蛋白（PBP）表达，而与恶唑烷酮类协同则源于细胞壁合成抑制增强后者进入细菌的能力。

临床转化面临挑战：当前临床试验中测试的组合（如磷霉素+氯唑西林）并非本研究发现的最强协同组合，这可能部分解释其阴性结果。而磷霉素+达托霉素虽显示体外协同（78%），临床仅见微生物学改善，提示体外-体内差异。

未来方向应聚焦：

1. 优先研究磷霉素基组合的临床适用性
2. 开发标准化协同检测流程（如梯度扩散法）
3. 建立体外-体内相关性研究模型

局限性包括未评估动态体外模型，且仅纳入英文文献。然而，这项工作为精准选择抗菌组合提供了重要依据，尤其对MRSA感染等临床难题具有指导价值。