综述：表观遗传学：环境暴露与自身免疫性疾病的桥梁

这篇综述系统阐述了表观遗传学（Epigenetics）作为环境暴露与自身免疫性疾病（AIDs）间的关键纽带，聚焦DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（histone modifications）和非编码RNA（microRNAs）等机制，解析化学/物理/生物因素如何通过表观遗传调控触发免疫失调，并提出基于不良结局路径（AOP）框架的风险评估策略，为AIDs的精准防治提供新视角。

　　

Epigenetics links environment to autoimmune diseases
表观遗传学为理解自身免疫性疾病（AIDs）的异质性提供了新维度。作为基因表达调控的关键机制，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如microRNAs）构成可逆且可遗传的“分子开关”，其动态变化直接受紫外线（UV）、化学毒物（如有机溶剂）、病毒感染（如EBV）等环境因素驱动。例如，药物普鲁卡因胺（procainamide）通过抑制DNA甲基转移酶（Dnmt）诱发狼疮样症状，而肼苯哒嗪（hydralazine）则通过阻断细胞外调节激酶（ERK）通路下调Dnmt表达——这些发现揭示了环境-表观遗传-免疫紊乱的因果链条。

Environmental exposures as triggering factors
环境暴露可分为三大类：

1. 化学因素：硅尘（silica）通过改变CD4⁺
   T细胞甲基化谱促进白介素-17（IL-17）分泌；香烟烟雾中的苯并芘（BaP）激活芳香烃受体（AhR）通路，导致RA易感基因位点去甲基化。
2. 物理因素：UV辐射诱导角质形成细胞释放自身抗原，通过表观遗传重编程使树突状细胞（DCs）呈现促炎表型。
3. 生物因素：EB病毒（EBV）编码的LMP1蛋白通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制干扰素调节因子5（IRF5）表达，与SLE发病显著相关。

Systemic lupus erythematosus
在SLE中，环境-表观遗传互作尤为典型。普鲁卡因胺处理的T细胞呈现全基因组低甲基化，导致原本沉默的逆转录转座子（如LINE-1）重新激活；而肼苯哒嗪则特异性下调PKCδ基因甲基化水平，促进自身抗体产生。这些发现为药物性狼疮的分子诊断提供了表观遗传标志物。

The tool for assessing causal relationships
不良结局路径（AOP）框架通过“分子起始事件-关键事件-不良结局”三级证据链，将环境暴露与表观遗传改变定量关联。例如硅尘暴露→T细胞甲基化异常→IL-17过表达→肺纤维化/SLE的AOP模型，已用于职业风险评估。

Can intervention of environmental factors alleviate autoimmune diseases?
针对高危人群（如SLE家族史者）的环境干预试验显示，UV防护联合维生素D补充可使抗dsDNA抗体滴度下降40%。而基于微生物组调控的膳食纤维干预，通过短链脂肪酸（SCFAs）促进调节性T细胞（Tregs）组蛋白乙酰化，显著改善RA患者关节症状。

Conclusions and perspectives
当前研究仍存在三大挑战：环境暴露的剂量-效应关系不明确、表观遗传记忆的跨代传递机制未阐明、个体化预防策略缺乏生物标志物。未来需整合多组学数据和类器官模型，破解环境-表观遗传-免疫的“黑箱”。