综述：糖尿病视网膜病变的多靶点药物治疗策略

这篇综述深入探讨了糖尿病视网膜病变（DR）的多靶点治疗策略，聚焦多元醇通路触发的血管功能障碍及其关联机制（如AGEs/RAGE、VEGF、NF-κB、PKC通路），系统分析了醛糖还原酶（ALR2）抑制剂的设计挑战与临床潜力（如Epalrestat），提出靶向炎症和血管生成的多靶点药物（如抗VEGF联合ALR2抑制剂）可能成为治疗增殖性DR（PDR）的新方向。

　　

Abstract

糖尿病视网膜病变（DR）的病理机制涉及多元醇通路激活引发的级联反应。研究表明，高血糖状态下，醛糖还原酶（ALR2）催化葡萄糖转化为山梨醇，导致氧化应激和炎症因子释放。该通路通过激活NF-κB、VEGF、肾素-血管紧张素系统（RAAS）等途径，促进晚期糖基化终产物（AGEs）积累和PKC表达下调，最终引发视网膜血管渗漏和新生血管形成。

多靶点治疗策略的核心挑战

目前唯一获批的ALR2抑制剂Epalrestat面临选择性难题——ALR2与醛糖还原酶（ALR1）存在65%同源性，抑制ALR1可能导致毒性。植物提取物组合疗法展现出独特优势，如通过多组分协同作用抑制VEGF介导的血管生成。值得注意的是，抗VEGF单克隆抗体（如雷珠单抗）与ALR2抑制剂的联合应用，可同时阻断血管增生和炎症通路，为PDR治疗提供新思路。

关键病理通路交叉调控

临床数据显示，血糖控制不佳的PDR患者中，多元醇通路异常激活会触发"炎症-血管生成恶性循环"：NF-κB上调促进VEGF分泌，AGEs与RAGE结合进一步激活PKC_β
亚型，导致血视网膜屏障破坏。动物实验证实，ALR2抑制剂能显著降低视网膜中IL-6和ICAM-1水平，提示其通过调控多重靶点缓解血管功能障碍。

未来研究方向

开发高选择性ALR2抑制剂仍是重点，需克服与ALR1的结构相似性障碍。基于网络药理学的天然药物筛选显示出多靶点调控潜力，如某些黄酮类化合物可同步抑制ALR2和VEGF受体磷酸化。针对PDR的精准治疗策略应兼顾代谢异常（多元醇通路）、炎症（NF-κB）和血管重塑（VEGF/PKC）三大核心环节。