杜氏利什曼原虫感染通过IL-10介导的JAK1/STAT3-CEBP-β通路导致内脏利什曼病患者低白蛋白血症的机制研究

本研究针对内脏利什曼病(VL)患者普遍存在的低白蛋白血症（hypoalbuminemia）问题，通过人类患者和仓鼠模型(ExVL)实验，首次揭示杜氏利什曼原虫(Ld)感染通过上调IL-10，经JAK1/STAT3信号通路激活转录因子CEBP-β，进而抑制白蛋白(ALB)合成的分子机制。研究不仅阐明VL肝功能障碍的新机制，还为靶向干预提供理论依据。

　　

在热带地区的贫困社区，一种名为内脏利什曼病(VL)的寄生虫病长期肆虐，其致病元凶杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)通过沙蝇传播，感染者会出现肝脾肿大、持续发热等症状。令人困惑的是，尽管肝脏是寄生虫的主要寄生场所，但多数VL患者却表现出低白蛋白血症——这种血液中白蛋白(ALB)异常降低的现象，传统上被认为与肝功能受损直接相关。然而临床观察发现，VL患者的肝脏往往没有严重结构性病变，这提示ALB减少可能存在未知的调控机制。

为解开这个谜团，来自Motilal Nehru国家技术研究所的研究团队在《Cytokine》发表重要成果。他们发现寄生虫感染会促使免疫细胞大量分泌白细胞介素-10(IL-10)，这种细胞因子通过激活肝细胞内的JAK1/STAT3信号通路，显著增加转录因子CEBP-β的表达。令人惊讶的是，本该促进蛋白质合成的CEBP-β竟会结合到ALB基因启动子的D位点，反而抑制了ALB的产生。这一发现不仅解释了VL患者ALB降低的分子机制，更揭示了寄生虫"劫持"宿主免疫调节网络的新策略。

研究采用多维度技术路线：从印度比哈尔邦招募10例VL患者和13例健康对照进行血清分析；建立Ld感染仓鼠模型(ExVL)动态观察60天；用感染单核细胞上清和重组IL-10处理HepG2肝细胞系；通过染色质免疫沉淀(ChIP)验证CEBP-β与ALB启动子结合；采用shRNA沉默CEBP-β基因等关键技术。

【Recruitment of patients and healthy controls and collection of serum samples】
研究组通过rk39试纸筛查和脾脏穿刺确诊10例VL患者，发现其血清ALB水平显著低于健康对照(p=0.0004)。在ExVL模型中，感染60天的仓鼠ALB水平较对照组降低42%(p=0.0043)，且与肝脏寄生虫负荷呈负相关。

【donovani infection results in reduced ALB level and its association with parasitic load】
实验证实Ld感染单核细胞分泌的IL-10可抑制HepG2细胞ALB表达达65%，这种效应能被IL-10中和抗体逆转。使用JAK1抑制剂阻断STAT3磷酸化后，ALB表达恢复至正常水平80%，提示该通路的关键作用。

【Discussion】
深入机制研究表明，IL-10通过STAT3信号通路特异性上调CEBP-β的LAP1/LAP2亚型，这些转录因子像"分子开关"一样占据ALB基因启动子区域。当用shRNA敲低CEBP-β后，即使存在IL-10，肝细胞ALB产量仍能保持正常水平的75%。

【Conclusion】
该研究首次阐明VL低白蛋白血症的完整信号通路：Ld感染→单核细胞IL-10↑→肝细胞JAK1/STAT3激活→CEBP-β表达↑→ALB启动子结合→ALB转录抑制。这一发现不仅解释临床现象，更提示靶向IL-10或CEBP-β可能成为改善VL患者营养状况的新策略。

研究创新性地将寄生虫学、免疫学和肝脏代谢研究相结合，为理解感染性疾病中的代谢紊乱提供了范式。正如作者Ambak Kumar Rai团队强调的，这项发现可能同样适用于其他以IL-10升高为特征的慢性感染性疾病，具有广阔的转化医学前景。