综述：靶向胰腺导管腺癌中巨噬细胞相关病理过程的机制与治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了巨噬细胞在胰腺导管腺癌（PDAC）中的双重调控作用：通过分泌细胞因子和酶类促进肿瘤侵袭转移，同时介导化疗耐药（如吉西他滨抵抗）、放射抵抗和免疫逃逸。重点探讨了靶向巨噬细胞的创新策略，包括M2型极化抑制、纳米药物递送系统及联合免疫治疗（如PD-1/CTLA-4抑制剂），为突破PDAC治疗瓶颈提供新思路。

　　

Abstract
巨噬细胞通过分泌细胞因子和酶类支持胰腺导管腺癌（PDAC）的恶性转化，增强肿瘤侵袭性和转移潜能。除促进肿瘤生长外，巨噬细胞还通过与癌细胞及其他免疫成分相互作用，介导耐药性、放射抵抗和免疫逃逸。其在血管生成中的作用进一步凸显了其对肿瘤支持性微环境的维持功能。这些发现推动了巨噬细胞靶向治疗的研究热潮，包括重编程巨噬细胞使其具备抑瘤功能、联合传统放化疗克服耐药、免疫调节增强抗肿瘤反应，以及纳米载体精准递药等策略。

Introduction
PDAC因其早期无症状和晚期诊断特点，五年生存率不足10%。肿瘤微环境（TME）中，80%的肿瘤质量由基质成分构成，其中巨噬细胞是PDAC进展的关键推手。巨噬细胞具有可塑性：促炎的M1型具有抗肿瘤活性，而抑炎的M2型则促进肿瘤生长并抑制免疫应答。PDAC中M2型巨噬细胞占主导，通过分泌生物活性分子加速肿瘤增殖、转移，并介导耐药和血管生成。靶向策略包括清除肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、抑制M2极化或促进M1活化，结合纳米技术可提升精准性。

Macrophage polarisation
PDAC肿瘤细胞和癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌趋化因子招募巨噬细胞进入TME，极化为M1或M2型，统称为TAMs。慢性炎症背景下，组织驻留巨噬细胞（TRMs）通过促进组织修复与突变积累，驱动PDAC进展。

Drug tolerance
M2型TAMs通过细胞外基质重塑和生长因子（如ICAM-1/CCL2）分泌，促进纤维化并降低化疗药物渗透。临床前模型显示，靶向清除CD11b⁺
巨噬细胞可增强吉西他滨疗效。

Immunological tolerance
M2型TAMs通过前颗粒蛋白上调精氨酸酶1（ARG1），经LXRα/RXRα信号通路抑制T细胞活性。联合PD-1阻断剂可逆转这种免疫抑制。

Effects of radiotherapy
放疗后TAMs数量增加并呈现免疫抑制表型。实验性清除TAMs可延缓肿瘤生长，但可能影响伤口愈合，需权衡利弊。

Cachexia
恶病质过程中，巨噬细胞通过CCL5/TRAF6/NF-κB通路诱导TWEAK表达，导致肌肉萎缩。靶向该通路或可缓解消耗症状。

Angiogenesis
PDAC细胞与巨噬细胞协同分泌SDF-1α和IL-1β，通过整合素α4β1-paxillin轴促进血管生成。LRP1缺失虽不影响VEGF mRNA水平，但增加血管密度。

Targeted therapies
临床前研究亮点：

• 脂质体氯膦酸盐清除TAMs，提升免疫检查点抑制剂疗效
• CSF1R抑制剂阻断M2极化，联合吉西他滨延长生存期
• 纳米载体递送STAT3 siRNA重编程巨噬细胞表型

Conclusion and future directions
整合巨噬细胞靶向治疗与传统化疗（如白蛋白结合型紫杉醇）是突破PDAC治疗困境的有望策略。未来需优化靶向递送效率，并探索巨噬细胞亚群特异性标记物以实现精准干预。