综述：空气毒素通过NF-κB通路紊乱导致人类健康中的免疫失调和免疫疾病

这篇综述深入探讨了空气污染物（如PM2.5 、重金属、臭氧）如何通过激活NF-κB信号通路（Toll样受体/TLRs、活性氧/ROS介导）触发慢性炎症，进而导致哮喘、COPD、心血管疾病及免疫功能障碍。文章系统分析了NF-κB的经典与非经典通路（IKKβ/p65-p50、NIK/RelB-p52）、靶基因（TNF-α、IL-6、VCAM-1）及与Nrf2/MAPK的交互作用，并提出了抑制剂和抗氧化剂的干预策略。

　　

空气污染物与NF-κB通路的免疫风暴

1. 引言

随着工业化和城市化加速，PM_2.5
、柴油尾气（DEPs）等空气污染物已成为全球健康威胁。这些物质通过肺泡进入循环系统，激活免疫细胞中的NF-κB——一个调控炎症、生存和免疫反应的核心转录因子家族。研究表明，90%人群暴露于超标PM_2.5
，每年导致700万例过早死亡，其机制与NF-κB介导的慢性炎症密切相关。

2. 空气污染物与免疫激活

2.1 污染物类型与生物活性
PM_2.5
因粒径微小可穿透肺泡，携带多环芳烃（PAHs）、重金属等毒性物质。柴油颗粒（DEPs）的碳核吸附苯并芘等致癌物，而重金属（铅、镉）通过氧化应激和离子模拟破坏细胞稳态。臭氧（O₃
）则直接损伤气道上皮，增加其他污染物的渗透。

2.2 暴露途径与全身影响
吸入是主要途径，但污染物还可通过皮肤或食物链进入。PM_2.5
易转移至血管，引发全身炎症。例如，肺泡巨噬细胞释放的IL-6、TNF-α通过血液扩散，导致肝急性期蛋白（如CRP）升高，促进动脉粥样硬化。

2.3 关键免疫细胞
巨噬细胞通过TLR4识别污染物，分泌炎性因子；上皮细胞上调ICAM-1招募中性粒细胞；Th17细胞则驱动持续性炎症。这种细胞协作在急性期有益，但长期激活导致组织纤维化（如气道重塑）和免疫耗竭。

3. NF-κB通路架构

3.1 经典与非经典通路
经典通路由IKKβ-NEMO复合体触发，降解IκBα后释放p65/p50二聚体入核，调控TNF-α、IL-1β等基因。非经典通路依赖NIK激活IKKα，加工p100为p52，与RelB形成二聚体，调控淋巴组织发育。

3.2 上游激活机制
TLR4识别DEPs后，通过MyD88-TRAF6级联激活IKK；ROS则通过氧化TAK1或直接修饰IKKβ半胱氨酸残基促进信号传导。双向调节中，NF-κB诱导抗氧化酶（如SOD），但过度氧化应激会破坏这一平衡。

4. 健康危害与疾病

4.1 呼吸系统疾病
哮喘患者暴露PM_2.5
后，NF-κB驱动Th2反应（IL-4/IL-13），引发嗜酸性炎症；COPD则表现为中性粒细胞浸润和蛋白酶介导的肺泡破坏。小鼠模型显示，阻断NF-κB可减少气道黏液分泌和纤维化。

4.2 心血管与癌症风险
内皮细胞中VCAM-1表达促进单核细胞黏附，形成泡沫细胞。NF-κB还通过抑制凋亡（Bcl-2上调）和促血管生成（VEGF分泌）助力肿瘤微环境形成，尤其在肺癌中显著。

5. 干预策略

5.1 靶向治疗
IKK抑制剂（如小分子ACHP）可减少炎症，但需警惕免疫抑制风险。天然化合物姜黄素通过抑制IKK和清除ROS展现潜力。Nrf2激活剂（如萝卜硫素）可增强抗氧化防御，间接抑制NF-κB。

5.2 政策与未来方向
低排放区政策、清洁能源推广能有效降低PM_2.5
。科研前沿聚焦CRISPR编辑TLR4基因或开发线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ），以精准调控上游事件。

6. 结论

NF-κB如同环境污染的“分子翻译器”，将PM_2.5
的物理存在转化为病理信号。理解其激活机制为开发“环境-疾病”拦截疗法提供了钥匙，但根治仍需全球协作减排——毕竟，最有效的NF-κB抑制剂，或许是蓝天本身。