帕博西尼联合氟维司群或来曲唑治疗内分泌敏感型HR+/HER2-晚期乳腺癌的长期随访研究：PARSIFAL试验的扩展分析

为解决CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)在HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)一线治疗中总体生存(OS)获益不一致的问题，研究人员通过PARSIFAL-LONG扩展研究，对帕博西尼联合氟维司群或来曲唑的长期疗效进行评估。结果显示，中位OS达61.8个月，为目前帕博西尼报道的最高值，且早期进展(PFS≤12个月)患者预后显著较差。该研究为CDK4/6i的临床选择及预后分层提供了重要依据。

　　

在乳腺癌治疗领域，激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)亚型占所有病例的70%，但晚期患者仍面临无法治愈的困境。虽然细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗已成为标准一线方案，但不同CDK4/6i的总体生存(OS)获益存在显著差异——仅瑞博西林(ribociclib)显示出统计学显著的OS改善，而帕博西尼(palbociclib)和阿贝西利(abemaciclib)仅有数值提升。这种"PFS获益一致但OS结果分化"的现象，成为临床决策的重要困惑。

为解答这一难题，国际多中心团队开展了PARSIFAL-LONG观察性研究，对PARSIFAL II期试验中486例患者进行长达7.3年的扩展随访。这项发表在《ESMO Open》的研究，首次报告了帕博西尼联合氟维司群或来曲唑的长期生存数据，并探索了早期进展对预后的预测价值。

研究采用的关键方法包括：1) 从36个国际中心纳入419例(86.2%)原试验患者构建观察性队列；2) 通过Kaplan-Meier法和分层Cox回归模型比较治疗组间OS/PFS差异；3) 定义PFS≤12个月为早期进展阈值进行预后分析；4) 使用R软件4.4.1版进行统计分析。

患者和进展后治疗
研究人群的中位年龄为64岁，46.5%存在内脏转移。中位随访7.3年时，78.5%患者出现PFS事件。73.9%进展患者接受了后续抗癌治疗，其中72.4%首选内分泌治疗方案。值得注意的是，仅2.1%患者使用了抗体偶联药物sacituzumab govitecan。

长期生存随访
氟维司群组与来曲唑组的中位OS分别为65.6和61.6个月(HR=1.01，P=0.927)，PFS分别为29.7和34.5个月(HR=1.06，P=0.612)，证实两种联合方案疗效相当。全体患者中位OS达61.8个月，创下帕博西尼生存数据新高，与其它CDK4/6i关键试验(MONALEESA-2:63.9个月；MONARCH 3:66.8个月)相当。

无进展生存期对总生存的影响
20.3%患者被界定为早期进展者(PFS≤12个月)，其从入组到死亡的中位OS仅23.4个月，显著低于非早期进展组的72.2个月(HR=0.19，P<0.001)。更严峻的是，这些患者的进展后中位OS仅18.7个月，与非早期进展组的27.4个月形成鲜明对比(HR=0.65，P=0.004)。亚组分析显示，无论进展发生在6个月内还是7-12个月，预后同样恶劣。

总生存的亚组分析
ECOG评分0分患者OS显著优于≥1分者(74.9 vs 52.6个月，P<0.0001)。内脏转移(51.7 vs 70.0个月，P=0.001)和肝转移(46.1 vs 65.6个月，P=0.001)均为不良预后因素，这与既往研究一致。

这项里程碑式的研究具有三重重要意义：首先，它弥合了临床试验与真实世界的证据鸿沟，证实帕博西尼联合方案可使近80%患者获得超过5年生存，为CDK4/6i的OS争议提供了关键数据。其次，研究确立12个月PFS作为新的预后分界点，这类早期进展者进展后生存期与三阴性乳腺癌相当，提示需要开发新型治疗策略。最后，研究为临床实践提供明确指导——对于CDK4/6i治疗12个月内进展的患者，后续内分泌治疗方案需谨慎选择，而抗体偶联药物等创新疗法可能更具探索价值。

值得注意的是，该研究也存在局限性，如部分原始研究中心未参与随访可能引入偏倚，且进展评估未采用统一标准。但作为目前帕博西尼最长的随访数据，其结论将为国际指南更新和个体化治疗决策提供坚实依据。未来研究应聚焦早期进展者的分子特征，探索克服CDK4/6i耐药的新靶点，最终实现HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的精准分层治疗。