氘代修饰策略在不可耐受位点的应用：降低喜树碱衍生物毒性的创新研究

为解决喜树碱(CPT)衍生物因C-5位修饰导致的活性下降与毒性问题，研究人员创新性地采用氢-氘交换技术实现C-5位双氘代修饰。研究表明，氘代类似物TOP-2D在保留药理活性的同时，显著降低体内毒性，半衰期(T1/2 )缩短且生物利用度(F%)提升。该研究为优化抗体偶联药物(ADC)载荷提供了新思路。

　　

喜树碱(CPT)作为天然细胞毒性生物碱，通过抑制DNA拓扑异构酶I(DNA Topo I)发挥广谱抗肿瘤作用。尽管已有伊立替康(CPT-11)等衍生物获批临床，但其平面稠环结构对修饰极为敏感——C-5位引入取代基会破坏分子平面性，导致活性显著降低。更棘手的是，这类高活性化合物往往伴随严重毒性，限制了治疗窗口。随着抗体偶联药物(ADC)的兴起，CPT类化合物作为载荷(payload)的需求激增，如何平衡效价与毒性成为关键科学问题。

上海科技大学的研究团队另辟蹊径，利用C-5位质子易解离的特性，开发了简便的氢-氘交换方法。该方法在二氯甲烷(DCM)中以1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为碱催化剂，成功实现CPT及其类似物的双氘代修饰，并拓展至拓扑替康(TOP)等临床药物。氘代产物TOP-2D的晶体结构证实，氘原子取代未改变母核平面性，这为活性保留奠定结构基础。

研究采用三大关键技术：1）氘标记化学合成法构建CPT衍生物库；2）基于NCI-H1975非小细胞肺癌异种移植模型的体内药效评价；3）LC-MS/MS联用技术分析药代动力学参数。

【结果与讨论】
氘代修饰显著提升代谢稳定性：TOP-2D腹腔给药(IP)时，相比原型药物半衰期缩短40%，但生物利用度提升1.8倍。这种"快速清除-高效利用"特性可能源于氘同位素效应减缓了C-5位代谢活化。

抗肿瘤活性与毒性脱钩：在等效剂量下，TOP-2D对肿瘤生长的抑制率与TOP相当（P>0.05），但小鼠体重下降幅度降低62%。这表明氘代通过改变代谢途径减少了毒性代谢物积累。

【结论】
该研究突破传统结构-活性关系(SAR)认知，证明在"不可修饰位点"进行氘代是优化CPT类药物的有效策略。TOP-2D展现的"减毒增效"特性，为ADC载荷开发提供新范式。论文发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，为同位素药物设计开辟了新方向。