综述：肥胖症药物治疗的最新进展

这篇综述系统梳理了肥胖症药物治疗（AOMs）领域的最新突破，重点探讨了从传统胃肠道脂肪酶抑制剂（如奥利司他）到新型多受体激动剂（如GLP-1R/GIPR双重激动剂替尔泽肽）的演进。文章揭示了靶向中枢神经系统（CNS）和外围代谢通路（如MC4R、GCGR）的创新疗法如何通过调节能量平衡实现显著减重（如司美格鲁肽可达15.2%体重减轻），同时分析了药物可及性挑战与个体化治疗前景。

　　

肥胖症药物治疗的生理学基础

肥胖已成为全球流行病，其病理机制涉及复杂的神经内分泌调控网络。下丘脑弓状核（ARC）中的AgRP神经元和POMC神经元通过拮抗作用调控食欲，外周激素如瘦素（leptin）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等通过血脑屏障作用于这些神经元，形成能量稳态的"设定点"理论。肠道分泌的胆囊收缩素（CCK）、肽YY（PYY）等通过迷走神经传入信号促进饱腹感，而胃饥饿素（ghrelin）则刺激食欲。

FDA批准的抗肥胖药物现状

目前获批的AOMs主要分为外周作用剂和中枢作用剂两类：

1. 外周作用剂：奥利司他（Orlistat）通过抑制胰腺脂肪酶减少脂肪吸收，但易引发腹泻；Gelesis100水凝胶通过机械性胃容积占据诱导饱腹感。
2. 中枢作用剂：
   • GLP-1R激动剂：利拉鲁肽（Liraglutide）和司美格鲁肽（Semaglutide）通过激活脑干孤束核和下丘脑神经元，实现平均8-15%体重减轻，但存在恶心等胃肠道副作用。
   • 双受体激动剂：替尔泽肽（Tirzepatide）同时靶向GIPR和GLP-1R，在SURMOUNT-4试验中显示20.9%的减重效果，其结构中的C₁₈
     脂肪酸链延长了半衰期。
   • MC4R激动剂：Setmelanotide专用于POMC或LEPR缺陷型肥胖，通过恢复α-MSH信号通路改善罕见遗传性肥胖。

研发管线中的突破性疗法

1. 多受体激动剂：Retatrutide作为GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂，在II期试验中实现24.2%体重下降，其作用机制涉及肝脏cAMP/PKA通路激活。
2. 非肽类小分子：口服GLP-1R激动剂Orforglipron突破注射剂型限制，36周减重达14.7%。
3. 创新靶点药物：
   • 生长分化因子15（GDF15）类似物LY3463251通过GFRAL受体增加能量消耗
   • 外周CB1受体反向激动剂INV-202避免中枢副作用，与GLP-1药物联用显示协同效应

临床转化挑战与展望

当前AOMs面临5%体重减轻的FDA审批门槛，需3000例受试者的长期安全性数据。个性化用药需结合基因检测（如MC4R突变筛查），而成本控制需依赖生物类似药开发。未来研究应聚焦于：

1. 延长药物维持期效果（如替尔泽肽停药后体重反弹14%）
2. 开发口服/缓释制剂（如exenatide植入剂NPM-115）
3. 探索下丘脑星形胶质细胞等新型靶点

该领域正从单纯减重转向代谢综合管理，通过多学科交叉推动肥胖治疗范式的革新。