大麻素受体1型(CB1)缺失通过抑制IGF-1/GnRH信号通路加速机体衰老的机制研究

本研究针对大麻素受体1型(Cnr1)活性下降与衰老进程的关系展开探索。研究人员通过比较Cnr1?/? 、Cnr1+/? 与野生型小鼠的生存曲线和衰老表型，发现Cnr1缺失导致寿命缩短、衰弱提前，并揭示其通过下调GHRH-IGF-1轴和GnRH信号通路加速衰老的分子机制，为抗衰老干预提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，揭示衰老的生物学机制成为迫切需求。大麻素受体1型(Cannabinoid receptor type-1, Cnr1)在中枢神经系统广泛表达，其活性随年龄增长而下降，但该现象是否直接参与衰老调控尚不明确。既往研究发现Cnr1^?/?
小鼠出现脑早衰，然而Cnr1对机体整体衰老进程的影响仍是未解之谜。更关键的是，胰岛素样生长因子1(IGF-1)和促性腺激素释放激素(GnRH)作为经典衰老调控通路，其与Cnr1的交互作用机制亟待阐明。

为解决这些问题，研究人员在《Experimental Gerontology》发表的研究中，系统评估了Cnr1基因缺失对小鼠寿命和健康span的影响。通过建立Cnr1^?/?
、Cnr1^+/?
和野生型(Cnr1^+/+
)小鼠队列，采用生存分析、衰弱指数评估、ELISA检测血浆IGF-1水平以及qPCR分析下丘脑GHRH、GnRH及相关信号分子表达等关键技术，揭示了Cnr1调控衰老的新机制。

研究结果显示：在"寿命与衰老表型分析"部分，生存曲线表明Cnr1^?/?
小鼠中位生存期显著短于杂合子和野生型，且两性均表现出更早出现的衰弱表型。在"IGF-1信号通路变化"部分，发现敲除小鼠下丘脑生长激素释放激素(GHRH)表达降低，伴随血浆IGF-1水平下降，提示IGF-1信号传导受损。在"GnRH系统异常"部分，证实Cnr1缺失导致下丘脑GnRH生成减少，且IGF-1受体下游信号元件表达下调，形成"下丘脑-垂体-靶器官"轴的多层次紊乱。

结论部分指出，Cnr1通过双重途径调控衰老进程：一方面维持GHRH-IGF-1轴的稳态，另一方面保障GnRH系统的正常功能。该研究首次证实Cnr1活性下降是驱动机体衰老的独立因素，其分子机制涉及IGF-1与GnRH信号的协同失调。这不仅为理解衰老的神经内分泌调控提供了新视角，更为开发以CB1受体为靶点的抗衰老策略奠定了理论基础。值得注意的是，IGF-1信号降低未能缓解Cnr1缺失导致的早衰现象，暗示CB1可能通过更复杂的网络调控衰老进程，这为后续研究指明了方向。