综述：三阴性乳腺癌的免疫治疗：当前趋势与未来展望

这篇综述系统探讨了三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗的最新进展，重点分析了免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制剂在转移性和早期TNBC中的临床数据。文章强调TNBC的异质性、PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等生物标志物的预测价值，并指出联合化疗、靶向治疗（如PARP抑制剂）及新型免疫调节策略的潜力。尽管挑战如生物标志物不一致性仍存，免疫治疗为TNBC患者提供了突破性选择。

　　

Immunotherapy for triple-negative breast cancer: current trends and future prospects

Introduction

三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌的10-20%，因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，治疗选择有限。TNBC侵袭性强、预后差，传统化疗效果有限，而免疫治疗通过调节肿瘤微环境（TME）成为新希望。

Immune checkpoint inhibitors as monotherapy

早期研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂单药在TNBC中响应率较高，尤其在PD-L1阳性或高TILs患者中。KEYNOTE-012试验显示，帕博利珠单抗（pembrolizumab）在转移性TNBC（mTNBC）中的客观缓解率（ORR）为18.5%，但后续研究揭示单药疗效受限于患者选择和生物标志物异质性。例如，JAVELIN试验中阿维鲁单抗（avelumab）的ORR仅5.2%，提示需联合策略提升疗效。

Metastatic chemotherapy combination regimens

联合化疗显著改善疗效。IMpassion130试验中，阿替利珠单抗（atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇使PD-L1阳性患者的无进展生存期（PFS）延长至7.2个月，总生存期（OS）提高7个月。然而，IMpassion131未重复此结果，凸显化疗药物选择和PD-L1检测标准的重要性。KEYNOTE-355试验进一步证实，帕博利珠单抗联合化疗在PD-L1 CPS≥10患者中PFS达9.7个月，OS达23个月。

Early-stage triple-negative breast cancer combination regimens

新辅助免疫治疗显示潜力。KEYNOTE-522试验中，帕博利珠单抗联合化疗使病理完全缓解率（pCR）提升至64.8%，且不受PD-L1表达限制。而NeoTRIPaPDL1试验未显示阿替利珠单抗显著改善pCR，提示蒽环类药物的时序可能影响疗效。TONIC试验发现，多柔比星诱导可增强PD-1抑制剂响应，ORR达35%。

Combining targeted therapies

靶向联合免疫治疗探索中：

• PARP抑制剂：MEDIOLA试验中奥拉帕利（olaparib）联合德瓦鲁单抗（durvalumab）的ORR为58.8%，但PFS仅4.9个月。
• AKT抑制剂：伊帕他塞替布（ipatasertib）联合阿替利珠单抗的ORR达73%。
• MEK抑制剂：考比替尼（cobimetinib）联合化疗的PFS为7个月，但协同效应待验证。

Biomarkers of immunotherapy response

PD-L1表达、TILs密度和肿瘤突变负荷（TMB）是主要预测标志物，但存在局限性：

• PD-L1检测方法（如22C3与SP142抗体）一致性差（kappa值0.48-0.73）。
• TILs在早期TNBC中具1B级证据，高密度者pCR率更高。
• TMB≥10突变/Mb的患者可能获益，但罕见于乳腺癌。
  新兴标志物如错配修复缺陷（MMR）和循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测值得关注。

Conclusions

TNBC免疫治疗虽面临异质性和生物标志物挑战，但ICIs联合化疗或靶向治疗已展现临床价值。未来需优化患者分层（如空间转录组学分析免疫细胞分布），探索新型组合（如LAG-3/TIM-3抑制剂），并开发更精准的生物标志物体系。