伊朗马赞德兰省女性乳腺癌患者BRCA1基因突变流行率分析及其临床意义

本研究针对乳腺癌这一全球重大健康问题，聚焦BRCA1基因突变筛查在预防和治疗中的关键作用。研究人员通过PCR产物直接测序技术，对40例乳腺癌患者（含20例家族史阳性）的BRCA1基因外显子2和16进行突变分析，发现15%患者携带c.4837A>G杂合错义多态性，7.5%为纯合变异，并首次鉴定出10%患者存在致病性c.4803delA移码突变。该研究为伊朗北部地区乳腺癌遗传风险评估提供了重要数据，强调BRCA1基因检测在癌症预防策略中的临床价值。

　　

乳腺癌作为全球女性癌症死亡的首要原因，其遗传机制研究备受关注。在伊朗，乳腺癌发病率呈上升趋势，约40-49岁女性为高发人群，其中15-20%病例与BRCA1/2等DNA修复基因的胚系突变相关。这些突变会破坏同源重组修复（HRR）通路——当DNA双链断裂时，BRCA1蛋白协助RAD51重组酶加载至断裂位点，与BRCA2协同完成RPA替换和D-loop形成，这一过程的缺陷将导致基因组不稳定性。尤其值得注意的是，外显子16作为BRCA1的BRCT结构域编码区，其突变可能直接影响蛋白质的DNA损伤响应功能。

为探究伊朗马赞德兰省乳腺癌患者的遗传特征，伊斯兰阿扎德大学阿莫尔分校的研究团队开展了一项横断面研究。通过对40例乳腺癌患者（含22例家族史阳性）的外周血样本进行基因组DNA提取，针对BRCA1外显子2和16设计特异性引物进行PCR扩增，产物经Sanger测序后与参考序列（NM_007294.3）比对。利用SIFT、PROVEAN等生物信息学工具预测突变功能影响，并通过Mutation Taster-2分析新发突变的致病性。

研究结果
Characteristics of breast cancer patients
患者平均确诊年龄46.12岁，87.5%超过41岁，75%处于III-IV期晚期。55%具有乳腺癌家族史，20%伴其他癌症病史，印证年龄和遗传因素的关键作用。

Mutation analysis
凝胶电泳显示外显子16扩增产物172bp符合预期：

关键发现

1. 15%患者携带c.4837A>G（p.Ser1613Gly）杂合错义变异，SIFT评分0.027提示蛋白功能损害：
   
   
   G heterozygous substitution'>
2. 7.5%为同一位点纯合变异
3. 10%检出新型致病性c.4803delA移码突变，导致C端259个氨基酸缺失：
   
   

讨论与结论
该研究首次报道伊朗人群BRCA1外显子16的c.4803delA突变，其移码效应可能通过破坏BRCT结构域影响DNA损伤修复。c.4837A>G变异虽被ClinVar归类为临床意义未明，但功能预测提示其可能降低BRCA1蛋白活性。研究强调对30岁以上或有家族史的女性开展BRCA1筛查的必要性，为手术预防和化学预防等干预策略提供依据。局限性在于未分析突变与癌症分期的关联，未来需扩大样本验证新突变的致病机制。论文发表于《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》，为中东地区乳腺癌遗传学研究补充了重要数据。