CBL0137动脉内给药治疗肢体黑色素瘤与肉瘤的I期研究：突破传统区域疗法的技术革新

本研究针对肢体不可切除黑色素瘤和肉瘤患者，创新性开展CBL0137动脉内给药(IA)的I期剂量递增试验。结果显示该疗法无需循环隔离技术，即实现肿瘤组织药物浓度较正常组织高2-3倍，系统毒性显著低于静脉给药(IV)，60%患者因此获得传统区域疗法禁忌症下的治疗机会。这项发表于《Surgical Oncology》的研究为拓展区域疗法适应症提供了新范式。

　　

肢体恶性肿瘤的传统区域疗法长期受限于技术复杂性和药物选择性。隔离肢体灌注(ILP)和隔离肢体输注(ILI)虽能通过循环隔离实现高剂量化疗，但依赖毒性较大的马法兰(melphalan)，且因需阻断血流导致约9%患者发生严重组织损伤。更棘手的是，血栓形成或解剖限制使60%患者被排除在标准疗法之外。这种困境促使Roswell Park综合癌症中心的研究团队探索新型小分子CBL0137的动脉内给药方案，该药物在临床前模型中显示出无需循环隔离即可靶向富集于肿瘤组织的独特优势。

研究采用单中心、单臂I期加速剂量递增设计，纳入5例肢体晚期黑色素瘤或肉瘤患者（肉瘤60%，黑色素瘤40%）。通过介入放射技术放置动脉导管，以15分钟输注完成给药，突破性地省略了传统ILP/ILI所需的静脉导管、止血带和3小时灌注流程。药代动力学分析采用LC/MS/MS检测血浆和组织浓度，并与历史静脉给药数据对比。

患者数据显示，中位年龄62.2岁的受试者中，3例因静脉血栓或解剖限制本不符合传统疗法标准。治疗结果证实所有剂量组（10-120mg）均未出现剂量限制毒性，仅1例报告导管相关1级不良事件。值得注意的是，首例10mg剂量患者获得持续4年的疾病稳定，成功避免截肢。药代动力学揭示IA给药的C_max
较IV降低8.6倍，且≥40mg剂量时肿瘤组织药物浓度达正常组织的2-3倍，验证了临床前发现的靶向蓄积效应。

分子机制方面，CBL0137通过嵌入DNA激活p53通路，同时抑制FACT（染色质转录促进复合物）依赖的NF-κB和HSF1信号。这种双重作用使其区别于传统化疗，尤其对FACT高表达的肿瘤细胞具有选择性毒性。组织活检显示，药物在肿瘤微环境诱导Z-DNA形成，这为后续联合免疫治疗奠定理论基础。

该研究开创性地证明：简化版动脉灌注可突破区域疗法百年来的技术桎梏。相较于需要体外循环的ILP，15分钟导管输注使治疗场所从手术室转向介入放射科，操作时间从6小时缩短至1小时。更深远的意义在于，CBL0137的肿瘤靶向特性使其可拓展至肝脏、盆腔等传统难以隔离的解剖部位。研究者特别指出，固定剂量方案免除复杂的肢体容积计算，这种"去化疗化"策略为开发靶向性区域疗法指明新方向。

未来研究将聚焦两方面：一是探索CBL0137与PD-1抑制剂的协同效应，其诱导的Z-DNA可能逆转免疫治疗耐药；二是建立基于FACT表达水平的预测模型。正如讨论部分强调，这项技术若获推广，将使全球每年约3万例因禁忌症失去治疗机会的肢体肿瘤患者受益，同时为实体瘤区域治疗提供全新范式转换。