综述：从基因到腺体：甲状旁腺综合征的遗传学框架

这篇综述系统梳理了遗传性甲状旁腺疾病（PHPT/HypoPT）的分子机制与临床管理，重点解析了MEN1、RET、CDC73、CASR等关键基因突变导致的多种综合征（如MEN、HPT-JT、FIHP、ADH），并探讨了基于精准医学的基因检测策略和手术干预方案。

　　

从基因到腺体：甲状旁腺综合征的遗传学框架

Abstract

甲状旁腺激素（PTH）分泌异常引发的原发性和继发性疾病（如PHPT和HypoPT）可由散发性或遗传性因素导致。分子遗传学进展揭示了MEN1、RET、CDC73、CASR等基因突变在甲状旁腺肿瘤发生中的核心作用，其中95%的PHPT为散发性，但遗传性病例具有重要临床意义。

Hyperparathyroidism-related genetic mutations

PHPT主要表现为高钙血症，95%为散发性，仅2–5%与家族遗传相关。病理类型包括良性腺瘤（80–85%）、增生（10–15%）和罕见癌变（1–5%）。关键机制涉及甲状旁腺细胞增殖异常和钙依赖性PTH分泌失调。遗传性PHPT主要由以下综合征引起：

• 多发性内分泌腺瘤病（MEN）：MEN1（MEN1基因失活）、MEN2A（RET激活突变）和MENX（CDKN1B突变）可合并甲状腺髓样癌（MTC）等肿瘤。
• 颌骨肿瘤性甲状旁腺功能亢进症（HPT-JT）：CDC73基因突变导致颌骨纤维瘤和20%的甲状旁腺癌风险。
• 家族性孤立性甲状旁腺功能亢进（FIHP）：无其他综合征特征的家族性PHPT。

值得注意的是，家族性低尿钙高钙血症（FHH）因CASR基因失活突变易与PHPT混淆，需通过尿钙排泄率鉴别。

Hypoparathyroidism-related genetic mutations

HypoPT由PTH分泌不足引发，遗传形式多样：

• 常染色体显性低钙血症（ADH）：CASR或GNA11功能获得性突变导致低钙血症和高尿钙。
• 发育异常相关综合征：如DiGeorge综合征（TBX1缺失）、CHARGE综合征（CHD7突变）等，多合并心脏畸形和免疫缺陷。
• 自身免疫性HypoPT：AIRE基因突变引发的APECED综合征可破坏甲状旁腺。

Genetic basis of hyperparathyroid syndromes

遗传性肿瘤遵循“二次打击”模型，如MEN1和HPT-JT患者携带MEN1/CDC73基因的胚系突变，第二等位基因的体细胞失活触发肿瘤。表1对比了各综合征的遗传模式与临床特征：

• MEN1相关肿瘤中35%的良性腺瘤存在MEN1突变。
• HPT-JT患者CDC73突变与颌骨病变和肾肿瘤相关。
• CCND1基因过表达见于20–40%的散发性腺瘤。

Diagnostic and genetic testing approaches

PHPT基因检测指征：早发性（≤45岁）、多腺体病变、家族史或合并肿瘤者建议筛查MEN1、CDC73等基因。年轻患者中10%检出突变，多腺体病变者达25%。
HypoPT检测策略：非手术性HypoPT伴家族史或综合征表现时，优先检测CASR，其次采用NGS多基因panel或全外显子测序。

Presentation and surgical considerations

MEN1患者：90% penetrance的PHPT需行次全切除或全切+自体移植，复发风险与MEN1 exon 10突变相关。
MEN2A患者：术前需排除嗜铬细胞瘤，甲状腺切除时机依RET突变风险分层。
HPT-JT患者：选择性切除肿大腺体，警惕20%癌变风险，需整块切除。

Conclusion

CRISPR/Cas9等基因编辑技术和CASR调节剂为遗传性甲状旁腺疾病提供了新治疗方向。未来研究需进一步明确基因型-表型关联，优化精准诊疗策略。

（注：全文严格基于原文缩编，未添加非文献依据的结论）