综述：从不吸烟者的肺癌：一种不同的疾病？

（编辑推荐）本文系统阐述了非吸烟者肺癌的独特性：占肺癌病例15%，以腺癌（LUAD）为主，多携带EGFR等驱动突变但对PD-L1低表达。揭示了环境（二手烟/氡）、遗传风险及终端呼吸单元起源的分子特征，强调靶向治疗优势及免疫治疗局限性。

　　

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Key points

• 非吸烟者肺癌占全部病例的10%-15%，存在显著的性别、种族和地域差异
• 组织学以腺癌（LUAD）为主，多表现为鳞屑样或乳头状特征，极少出现鳞癌（LSCC）或小细胞癌（SCLC）
• 携带EGFR等可操作驱动突变率高，但程序性死亡配体1（PD-L1）表达普遍较低
• 靶向治疗在匹配突变患者中效果显著

Epidemiology
全球数据显示，非吸烟者肺癌发病率介于4.8-20.8/10万人年。值得注意的是，现有统计可能存在偏差——部分研究仅计算肺癌队列中非吸烟者比例，而非真实发病率。亚洲女性群体呈现特殊高发趋势，提示性别与地域因素的复杂交互作用。

Risk factors
二手烟暴露使非吸烟者肺癌风险增加25%，动物实验证实烟雾直接诱发肺癌。环境因素中，氡气暴露与PM_2.5
等空气污染物被确认为独立危险因素。遗传易感性方面，全基因组关联研究（GWAS）发现TERT和TP63等基因位点与非吸烟者肺癌显著相关。

Histology
与吸烟者相比，非吸烟者LUAD更多起源于肺外周终末呼吸单元（气体交换区域），组织学上较少出现实性成分，而更常见鳞屑样（lepidic）生长模式。这种解剖学差异可能解释其独特的分子特征。

Carcinogenetic pathways, genomics, and molecular changes
分子层面存在两条泾渭分明的致癌路径：非吸烟者LUAD多通过终端呼吸单元途径发展，特征性表现为EGFR、ALK、ROS1等酪氨酸激酶受体突变；而吸烟相关肺癌则常见KRAS突变和TP53失活。表观遗传分析显示，非吸烟者肿瘤甲基化谱与吸烟者存在显著差异。

Clinical features and outcomes
诊断延迟现象值得关注：非吸烟者因缺乏典型危险因素，确诊时可能已进展至晚期。但有趣的是，携带EGFR突变患者接受TKI治疗后，中位无进展生存期（PFS）显著优于化疗组，5年生存率可达30%-50%。

Clinics care points
临床实践中需注意：

• 对非吸烟者应加强环境暴露史采集
• 必须进行包括NGS在内的全面分子检测
• PD-1/PD-L1抑制剂疗效有限时，应优先考虑靶向治疗

Summary
非吸烟者肺癌本质上是一种"分子驱动"疾病，其独特的流行病学模式、致癌机制和治疗反应，正推动着肺癌分类从"组织学主导"向"分子分型"的范式转变。未来需建立专属筛查策略和临床试验队列。