维生素B1 催化机械化学反应：铜球磨条件下高效合成芳基-1,2,3-三唑的绿色化学突破

为解决传统1,2,3-三唑合成中钠叠氮化物毒性高、反应条件苛刻等问题，研究人员利用维生素B1 (VB1 )作为生物可降解催化剂，在铜球磨条件下开发了β-硝基苯乙烯与三甲基硅叠氮(TMSN3 )的[3+2]环加成反应。该研究实现了97%的高产率、60分钟快速反应及催化剂循环利用，为药物分子构建提供了绿色高效新策略。

　　

在药物研发领域，1,2,3-三唑衍生物因其广泛的生物活性成为明星分子，从抗结核、抗HIV到抗癌药物均有其身影。然而传统合成方法依赖剧毒的钠叠氮化物，且需长时间高温反应，既不符合绿色化学理念，又存在安全隐患。更棘手的是，现有催化体系往往需要贵金属或复杂纳米材料，成本高且回收困难。这些问题严重制约了三唑类药物的高效制备与可持续发展。

针对这些挑战，中国研究人员在《Sustainable Chemistry for the Environment》发表创新成果。他们巧妙利用维生素B₁
(VB₁
)——这种廉价易得、生物可降解的有机催化剂，结合铜球磨技术，开发出全新的三唑合成路径。通过将β-硝基苯乙烯、三甲基硅叠氮(TMSN₃
)和碳酸钾在铜球磨罐中机械混合，仅需60分钟即可获得高达97%产率的4-芳基-NH-1,2,3-三唑衍生物。这项研究不仅摒弃了传统有毒试剂，更通过催化剂循环利用和溶剂免添加实现了真正的绿色合成。

关键技术包括：1）铜球磨机械化学反应系统（600 rpm转速，10mm铜球）；2）VB₁
催化剂的优化筛选（20 mol%负载量）；3）无溶剂反应条件控制；4）核磁共振(¹
H NMR, ¹³
C NMR)与高分辨质谱(HRMS)产物表征。

【材料与方法】
研究采用行星式球磨机（Retsch 100型）进行反应，通过系统优化发现：当VB₁
负载量为20 mol%、转速600 rpm时，模型产物3a收率可达97%。与传统DMF回流方法（最高仅63%收率）相比，机械化学法展现出显著优势。

【结果与讨论】
底物拓展实验成功合成12种三唑衍生物（3a-3l），收率稳定在93-97%。电子效应和位阻效应分析表明，该体系对芳环上不同取代基（如卤素、甲基、甲氧基）均具有良好兼容性。机理研究推测VB₁
可能通过捕获β-硝基苯乙烯中间体，协同铜球界面催化完成[3+2]环加成。

催化剂循环实验显示VB₁
可重复使用4次（收率从97%降至88%），铜球更可实现直接回收。与传统纳米铜催化剂相比，VB₁
的TON值（2.20）显著高于SiO₂
-Cu₂
O（0.795）等材料，凸显其高效性。

这项研究开创性地将生物维生素与机械化学结合，解决了三唑合成中的三大痛点：1）用TMSN₃
替代剧毒钠叠氮；2）反应时间从数小时缩短至1小时；3）实现催化剂和反应器的双重循环。其绿色化学指标（原子经济性、E因子等）均优于现有方法，为药物分子库构建提供了新范式。未来或可拓展至其他氮杂环合成，推动绿色制药工艺发展。