2-氨基吡啶席夫碱化合物的合成、表征及抗菌机制研究：分子对接与计算化学分析

本研究针对抗生素耐药性问题，通过FT-IR、1 H NMR、13 C NMR和质谱技术合成了9种3,4,5-三甲氧基苯甲醛衍生的2-氨基吡啶席夫碱化合物（3a-3i）。实验发现化合物3h和3j对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）的抑菌活性优于标准药物，分子对接揭示其通过氢键、烷基相互作用等机制靶向细菌蛋白，DFT计算证实顺式构型更稳定。该研究为新型抗菌剂开发提供了理论依据。

　　

抗生素耐药性已成为全球公共卫生的重大威胁，尤其针对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和革兰阴性菌如大肠杆菌（E. coli）的多重耐药菌株不断涌现。传统抗生素开发周期长且易产生交叉耐药性，亟需基于新化学骨架开发高效抗菌剂。席夫碱（Schiff base）因其灵活的分子设计和多样的生物活性备受关注，但2-氨基吡啶衍生的席夫碱在抗菌领域的构效关系及作用机制尚不明确。

研究人员通过多步有机合成，将3,4,5-三甲氧基苯甲醛与不同取代的2-氨基吡啶缩合，获得9种席夫碱衍生物（3a-3i）。采用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）验证亚胺键（C=N）形成，核磁共振氢谱（¹
H NMR）和碳谱（¹³
C NMR）解析分子结构，质谱确定分子量。抗菌实验选取革兰阳性菌（Bacillus subtilis、S. aureus）和革兰阴性菌（Pseudomonas aeruginosa、E. coli）为模型，通过微量稀释法测定最小抑菌浓度（MIC）。分子对接模拟化合物与细菌DNA旋转酶（PDB: 1KZN）和拓扑异构酶IV的相互作用，密度泛函理论（DFT）计算优化分子构型并求解全局反应性描述符。

合成与表征
所有化合物经光谱证实成功合成，FT-IR在1600-1620 cm^-1
出现强C=N伸缩振动峰，¹
H NMR中8.3-8.5 ppm的单峰证实亚胺质子存在。

抗菌活性
化合物3h（MIC: 2 μg/mL）和3j（MIC: 4 μg/mL）对S. aureus的活性优于氯霉素标准（8 μg/mL），3h对E. coli的MIC（4 μg/mL）为标准值的1/4。构效分析显示3h的4-硝基苯基取代基增强膜穿透能力。

分子对接
3j与DNA旋转酶B亚基形成3个氢键（结合能：-9.2 kcal/mol），其甲氧基与Arg1216产生π-阳离子相互作用，而3h的硝基与Tyr1224形成π-堆积作用。

DFT计算
所有化合物的顺式（cis）构型比反式（trans）能量低12-15 kcal/mol。全局描述符显示3f的化学势（μ=-3.8 eV）和硬度（η=4.2 eV）表明其高反应活性，与抗菌实验结果吻合。

该研究系统阐明了2-氨基吡啶席夫碱的结构优化策略，证实电子 withdrawing基团（如硝基）可显著提升抗菌活性。分子层面揭示其多靶点作用机制，为设计不易产生耐药性的抗菌剂提供了新思路。DFT计算与实验数据的相互验证，建立了此类化合物电子结构与生物活性的定量关系模型。论文发表于《Synthetic Communications》，对药物化学和计算化学的交叉研究具有示范意义。