新型双(三氟甲基-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基-1,8-萘啶支架的绿色合成及其抗癌活性评价

研究人员针对传统抗癌药物合成效率低、环境负担重的问题，采用微波辅助法绿色合成了10种3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,8-萘啶-2(1H)-酮衍生物（10a-j），通过IR、1 H NMR、13 C NMR等技术表征，发现化合物10i对MCF-7、Colo-205等四种癌细胞系表现出显著活性（IC50 11.21-19.64 μM），为绿色抗癌药物开发提供了新思路。

　　

在癌症治疗领域，传统化疗药物普遍存在合成过程污染大、选择性差的问题。随着绿色化学理念的兴起，开发高效环保的抗癌药物成为研究热点。1,8-萘啶类化合物因其独特的杂环结构和广泛的生物活性备受关注，但现有合成方法往往步骤繁琐、产率低下。与此同时，三氟甲基和噁二唑基团的引入可显著增强化合物脂溶性和靶向性，但如何实现这类复杂分子的绿色合成仍是挑战。

中国研究人员在《Synthetic Communications》发表的研究中，创新性地采用微波辅助法，以PhI(OAc)₂
为催化剂，高效构建了10种含双(三氟甲基苯基)及噁二唑甲基的1,8-萘啶衍生物（10a-j）。该路线反应时间短（微波加速）、原子经济性高（产率85-92%），符合绿色化学原则。通过IR确认官能团、¹
H/¹³
C NMR解析结构、质谱确定分子量，结合元素分析完成全面表征。

【合成与表征】
微波辐射下，3,5-双(三氟甲基)苯甲醛与2-氨基烟酸经缩合、环化，再与5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲醇缩合，一步构建目标骨架。X射线衍射显示10i的萘啶环与噁二唑平面呈60°二面角，这种空间位阻可能增强DNA相互作用。

【抗癌活性】
MTT法检测显示：所有化合物对MCF-7（乳腺癌）、Colo-205（结肠癌）、A549（肺癌）、SiHa（宫颈癌）均有抑制活性。其中10i效果最显著，对MCF-7的IC₅₀
达11.21±0.17 μM，优于对照药5-氟尿嘧啶（25.34 μM）。流式细胞术证实10i通过G2/M期阻滞诱导凋亡，Western blot显示其上调Bax、下调Bcl-2蛋白表达。

【作用机制】
分子对接表明10i的CF₃
基团与拓扑异构酶IIα的Leu501形成疏水作用，噁二唑环与Asn504氢键结合，这解释了其选择性。qPCR验证10i可下调MCF-7细胞中CDK1、cyclin B1 mRNA水平，与细胞周期阻滞结果一致。

该研究不仅开发出环境友好的合成策略，更发现10i作为多靶点抗癌先导化合物的潜力。其通过同时干扰DNA拓扑结构和细胞周期通路发挥效力，为克服肿瘤耐药性提供了新思路。未来可进一步优化10i的给药途径（如纳米制剂），推动其向临床转化。