基于邻位和对位硝基亚苄基咪唑并噻唑并三嗪衍生物的新型二螺环(咪唑并噻唑并三嗪-吡咯烷-氧化吲哚)的非对映发散合成

研究人员针对螺环氧化吲哚衍生物立体选择性合成的难题，通过[3+2]环加成反应，利用邻位和对位硝基亚苄基咪唑并噻唑并三嗪衍生物（ortho/meta-nitrobenzylidene）为亲偶极体，成功制备了四系列非对映异构的二螺环化合物（dispiro(imidazothiazolotriazine-pyrrolidin-oxindoles)），并发现骨架重排可生成传统方法无法获得的角型syn-exo异构体。该研究为多手性中心药物分子的定向合成提供了新策略。

　　

螺环氧化吲哚类化合物因其独特的结构和广泛的生物活性，一直是药物化学研究的热点。天然产物如马钱子碱（horsfiline）和钩藤碱（rhynchophylline）的发现，激发了科学家对这类分子立体构型与活性关系的探索。然而，传统合成方法往往难以同时获得多种非对映异构体（diastereomers），而不同构型可能表现出截然不同的药理特性。这一矛盾成为开发新型螺环药物的关键瓶颈。

为解决这一难题，俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所的研究团队在《Tetrahedron》发表了一项突破性研究。他们以邻位和对位硝基亚苄基咪唑并噻唑并三嗪衍生物（ortho/meta-nitrobenzylidene derivatives of imidazothiazolotriazine）为反应底物，通过精确调控[3+2]环加成反应条件，首次实现了二螺环化合物的非对映发散合成（diastereodivergent synthesis）。这项研究不仅拓展了多杂环化合物的结构多样性，更为复杂手性分子的定向构建提供了新范式。

研究采用核磁共振（¹
H/¹³
C NMR）、红外光谱（IR）和X射线单晶衍射等技术表征产物结构，并通过剑桥晶体学数据中心（CCDC 2420628）收录关键晶体数据。

结果与讨论

1. 底物合成与结构验证：通过硝基苯甲醛与咪唑并[4,5-e]噻唑并[3,2-b][1,2,4]三嗪（imidazo[4,5-e]thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazine）的缩合反应，成功制备了邻位和对位硝基亚苄基衍生物4a-d，并经重排获得区域异构体10a-d。

2. 非对映选择性环加成：氮杂甲基叶立德（azomethine ylide）与底物的环加成表现出显著的位置依赖性——邻/对位硝基取代导致反应选择性反转，同步生成anti-exo（5系列）和syn-exo（6系列）两种非对映异构体，后者通过乙腈分级结晶可分离纯化。

3. 骨架重排的突破：首次发现主要产物anti-exo异构体（imidazo[4,5-e]thiazolo[3,2-b]triazine）可经骨架重排转化为角型syn-exo异构体（imidazo[4,5-e]thiazolo[2,3-c]triazine），该过程为构建传统环加成无法获得的7-8系列化合物提供了新途径。

结论与意义
该研究通过精准调控硝基定位效应（nitro-positioning effect），实现了二螺环化合物的立体发散性合成，突破了传统[3+2]环加成对产物构型的限制。特别值得注意的是，骨架重排反应的发现为多环体系的结构修饰开辟了新方向。这些含有螺环吡咯烷氧化吲哚（spiro(pyrrolidine-2,3′-oxindole)）和咪唑并噻唑并三嗪的化合物，因其独特的立体构型和多药效团特征，在抗肿瘤和抗感染药物开发中展现出巨大潜力。研究建立的合成策略为复杂手性分子的定向构建提供了普适性方法学指导。