无金属催化芳香醛脱甲酰化可持续合成大麻素衍生物的创新方法

本研究针对传统大麻素合成中金属催化剂成本高、副产物多的问题，开发了一种无金属参与的芳香醛脱甲酰化新策略。研究人员通过优化反应条件，采用三甲基原甲酸酯作为甲醇供体与对甲苯磺酸(PTSA)协同作用，实现了3-甲酰基大麻素(CBD-CHO)高效转化为大麻素(CBD)，产率高且副产物少。该方法成功拓展至不同烷基链长度的大麻素醛类底物，揭示了亲核取代反应机制，为大麻素药物研发提供了绿色合成路径。

　　

大麻素作为大麻属植物的生物活性成分，近年来因其在抗氧化、抗炎、神经保护等方面的潜在治疗价值备受关注。其中大麻二酚(CBD)作为第二主要成分，通过调节CB₁
/CB₂
受体和TRPV1等靶点发挥多重药理作用。然而传统合成方法依赖贵金属催化剂，存在成本高、环境污染等问题，且Petrzilka法等经典路线存在区域选择性差、副产物多等缺陷。

以色列米加尔加利利研究所的研究团队在《Tetrahedron》发表研究，开发了无金属参与的芳香醛脱甲酰化新方法。通过核磁共振(NMR)和高效液相色谱(HPLC)分析验证，采用三甲基原甲酸酯/PTSA催化体系，使3-甲酰基-CBD(10)高效转化为CBD(3)，产率显著提升。该策略成功应用于C₃
-C₇
不同烷基链大麻素醛的转化，揭示了亲核取代反应机制。

关键技术包括：1)酸催化缩合反应构建3-甲酰基-CBD前体；2)优化脱甲酰化反应条件筛选；3)柱层析纯化技术；4)核磁共振与质谱(MS)结构确证。

【结果与讨论】
通过系统优化发现，三甲基原甲酸酯作为甲醇供体与PTSA组合效果最优，反应24小时可实现90%以上转化率。机理研究表明，甲酸酯中间体经历亲核攻击形成四面体过渡态，最终释放甲醛完成脱甲酰化。该方法成功应用于CBDV-C₃
(8)等衍生物合成，证实其普适性。

【结论】
该研究突破性地实现了大麻素的无金属脱甲酰化合成，相比传统钯/铑催化体系具有明显优势：1)避免贵金属残留；2)反应条件温和；3)副产物少于5%；4)可规模化生产。Gil Dinnar等发展的方法为绿色制药化学提供新思路，对推动大麻素类药物的临床转化具有重要意义。