碱促进下α-卤代羟肟酸酯与2-(取代(甲苯磺酰基)甲基)苯酚的环化反应高效构建1,4-苯并氧氮?衍生物

本研究针对1,4-苯并氧氮?类化合物合成方法受限的问题，开发了α-卤代羟肟酸酯与2-(取代(甲苯磺酰基)甲基)苯酚在碱促进下的[4+3]环化新策略。该反应在温和条件下以中等至优异收率构建了结构多样的1,4-苯并氧氮?骨架，展现出良好的官能团兼容性，为这类具有重要生物活性的杂环化合物提供了更通用的合成路径。

　　

在药物研发领域，1,4-苯并氧氮?(1,4-benzoxazepine)作为苯并七元氮杂环的代表结构，已成为抗癌药物（如mTOR抑制剂）、抗病毒药物（如HBV RNA destabilizer）、PI3Kα抑制剂（如临床候选药物GDC-0077）和抗组胺药（如sintamil）的核心骨架。然而传统合成方法面临底物范围窄、反应条件苛刻等瓶颈，特别是难以构建未取代的α-位衍生物。这一挑战源于关键中间体azaoxyallyl阳离子的稳定性问题——现有方法通常需要α-位取代基来稳定该活性物种，极大限制了结构多样性探索。

武汉工程大学的研究团队在《Tetrahedron》发表创新成果，通过巧妙设计2-(取代(甲苯磺酰基)甲基)苯酚作为ortho-醌甲基化物(o-QMs)前体，与未取代α-卤代羟肟酸酯在Cs₂
CO₃
促进下发生[4+3]环化，成功突破了这一限制。研究采用单晶X射线衍射确证结构，通过系统条件优化实现最高92%收率，并证实反应对卤素、烷氧基、烯丙基等官能团均具有出色耐受性。

关键技术包括：1）以THF为溶剂的无惰性气体保护反应体系；2）Cs₂
CO_{3>碱促进的azaoxyallyl阳离子原位生成；3）2-(苯基(甲苯磺酰基)甲基)苯酚作为o-QMs前体的可控活化；4）硅胶柱层析纯化结合核磁共振（¹
H/¹³
C NMR）和高分辨质谱(HRMS)表征。}

【结果与讨论】
研究团队以N-苄氧基-2-氯乙酰胺1a与2-(苯基(甲苯磺酰基)甲基)苯酚2a为模型底物，发现Cs₂
CO₃
/THF体系在室温下36小时可获得43%收率的产物3a。优化表明：1）碱金属碳酸盐中Cs₂
CO₃
效果最优；2）THF溶剂优于乙腈、DMF等；3）2.0当量碱用量为最佳条件。底物拓展实验证实：α-氯代羟肟酸酯的N-保护基（Bn、PMB、MEM）均兼容，酚环上给电子基（4-OMe）可提升收率至92%，而吸电子基（4-Br）仍保持78%收率。值得注意的是，该策略成功实现了传统方法难以构建的未取代α-位衍生物（3m，65%）。

【结论】
该研究建立了首例未取代α-卤代羟肟酸酯参与构建1,4-苯并氧氮?的通用方法，其创新性体现在：1）拓展了o-QMs前体的结构多样性，突破已有p-QMs和3,4-亚甲二氧基o-QMs的限制；2）提出可能的双机理路径（协同[4+3]环加成与分步亲核取代/分子内加成）；3）为PI3Kα/mTOR靶向药物开发提供了更灵活的骨架修饰方案。当前团队正深入探究反应机理并拓展不对称催化版本，这项来自中国研究者的工作为七元氮杂环合成领域作出了重要贡献。