综述：大环麝香：发展趋势与合成策略

这篇综述系统梳理了大环麝香（Macrocyclic Musks）的百年发展历程，重点解析了其合成策略的演变。文章从结构分类（按环尺寸升序）、关键成环反应（如生物催化Biocatalytic）、非常规方法到绿色合成（如酶促反应OR5AN1受体靶向）展开，强调其在香料工业中替代动物源性麝香的环保价值，并展望了其在制药（抗菌/抗炎）和化妆品领域的应用潜力。

　　

大环麝香的百年进化史：从动物腺体到分子设计

Abstract
大环麝香以其持久迷人的香气成为调香师宠儿。这类化合物不仅能与几乎所有香调和谐共处，更在环保法规推动下，从动物腺体提取（如麝酮Muscone来自麝鹿）转向全合成路径。过去一个世纪，超过20种大环麝香被开发，其合成策略可归纳为四大类：经典成环反应、非常规方法、生物催化及工业放大工艺。

Introduction
历史上，1公斤天然麝香需牺牲3万只麝鹿（Moschus moschiferus
），而灵猫酮Civetone的获取同样残酷。1906年Walbaum分离出麝酮后，植物源（如黄葵籽）和合成路径逐步取代动物源。如今，大环麝香不仅赋予香水木质-琥珀香调，其生物降解性更符合可持续发展需求。

Classification of Musk Compounds
合成麝香可分为硝基麝香、大环麝香、脂环族等类型。值得注意的是，Kotha团队提出的"混合麝香"（含稠合小环结构）虽未明确气味特征，但拓展了分子设计边界。大环麝香的香气强度与环尺寸密切相关，12-17元环通常呈现典型麝香调。

Macrocyclization reactions
大环化反应是构建12碳以上环系的核心策略，包括：

• 分子内缩合：如二酯的Dieckmann缩合
• 烯烃复分解：Grubbs催化剂实现高效关环
• 生物启发的成环：模拟聚酮合酶（PKS）的链延伸机制
  其中，构象控制是关键——线性前体的预组织化能显著降低环化能垒。

Other approaches
丰田香料公司开发的对映选择性合成颇具创意：利用Alcaligens sp.
脂肪酶选择性酯化(R
)-3-甲基环十五醇(537
)，经Jones氧化可得光学纯(R
)-麝酮(14
)。未反应的对映体可通过蒸馏回收，原子经济性达90%以上。

Biocatalytic Preparation
生物催化展现出独特优势：

1. 立体控制：酶促反应直接获得所需构型
2. 绿色工艺：以葡萄糖为底物的微生物发酵，碳足迹降低60%
3. 药物兼容性：如(R)-麝酮的消炎活性与其结合OR1A1受体的能力相关

Industrial scale synthesis
工业级合成需平衡成本与纯度：

• 流动化学：连续化生产使环十五烯酮年产能突破10吨
• 动态动力学拆分：外消旋体转化率可达99%
• 副产物利用：合成废料可转化为香料中间体

Structure Activity Relationship
嗅觉受体OR5AN1的晶体结构揭示：大环麝香的结合口袋偏好：

• 14-16元环：最佳空间匹配
• 3-位甲基：增强疏水相互作用
• 酮基位置：C₁
  =O与His¹⁸¹
  形成氢键
  计算化学（如分子对接）正加速新型麝香的设计，但气味预测仍依赖感官评价。

Conclusion
从麝鹿腺体到生物反应器，大环麝香的进化史折射出合成化学的智慧。未来，结合AI预测和定向进化技术，或将诞生兼具优雅香气与治疗功能（如靶向OR1A1的抗抑郁剂）的下一代智能香料分子。