无溶剂环保型绿色催化策略：苦味酸催化胺类N-Boc保护的高效合成新方法

研究人员针对传统胺类N-Boc保护方法存在的溶剂依赖、催化剂毒性等问题，开发了一种以苦味酸（2 mol%）为Br?nsted酸催化剂的无溶剂绿色合成策略。该研究通过优化反应条件，实现了芳香胺、脂肪胺及杂环胺的高效N-Boc保护（收率最高达98%），显著提升了合成过程的可持续性，为药物发现及天然产物全合成提供了环境友好的新方案。

　　

在药物研发和天然产物合成领域，胺基团的保护与脱保护是构建复杂分子骨架的关键步骤。其中，叔丁氧羰基（Boc）保护因其稳定性和易脱除性成为最常用的策略之一。然而，传统方法往往需要强碱/强酸催化剂或有机溶剂，不仅产生大量废弃物，还可能引发副反应。更棘手的是，现有催化体系常涉及贵金属或复杂配体，成本高昂且不符合绿色化学原则。这些问题严重制约了大规模生产和环境友好型工艺的发展。

针对这一挑战，来自中国的研究团队在《Tetrahedron Green Chem》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用廉价易得的苦味酸作为Br?nsted酸催化剂，开发出完全无溶剂的N-Boc保护新方法。通过系统优化催化剂用量（0.2当量）、反应时间（60分钟）和温度（室温），该团队成功实现了28种胺类底物的高效保护，包括含电子给体/吸电子基团的芳香胺（如2-氨基苯酚）、杂环胺（如喹啉-4-胺）以及脂肪胺（如哌啶），最高收率达98%。机理研究表明，苦味酸通过活化Boc酸酐的羰基氧，显著提高了胺基亲核进攻的效率。

关键技术包括：1）多溶剂体系筛选（乙腈、DMF等10种溶剂对比）；2）无溶剂条件优化；3）催化剂负载量梯度测试（0.1-1.0当量）；4）底物适用范围评估（28种胺类化合物）。所有产物均通过¹
H和¹³
C NMR确证结构。

研究结果显示：在"1. 引言"部分，作者系统综述了Boc保护在天然产物合成中的应用价值，如抗结肠癌活性分子Perophoramidine和抗菌剂(-)-Negamycin的合成；"2. 结果与讨论"中，通过条件筛选发现无溶剂体系性能最优（表1，条目13），且苦味酸对富电子芳胺的催化效率更高（如4-甲氧基苯胺收率98%）；底物拓展实验（方案1）证实该方法对卤代芳胺（如2-氯苯胺）、杂环胺（如苯并[d]噻唑-2-胺）及长链脂肪胺（如1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺）均具普适性；提出的催化机制（方案2）揭示了质子转移和CO₂
/^t
-BuOH消除的关键步骤。

这项研究的创新性体现在：首次将有机酸催化剂应用于N-Boc保护反应，解决了传统方法需金属催化剂或强酸的局限性。其环境效益尤为突出——每摩尔反应减少约500 mL溶剂消耗，且催化剂成本仅为金属催化剂的1/20。该方法已成功应用于多种生物活性分子关键中间体的合成，为绿色制药工艺开发提供了新范式。正如通讯作者Puchakayala Muralidhar Reddy强调的，这种"一锅法"策略将反应步骤、能量输入和废弃物产生同时最小化，完美契合联合国可持续发展目标（SDGs）中的绿色化学原则。