ANO催化多组分反应高效构建3-硝基烷基-N-取代吡咯的绿色合成策略

本研究开发了一种基于铵铌草酸盐(ANO)催化的多组分反应新策略，通过苯胺类、己烷-2,5-二酮与β-硝基苯乙烯衍生物的一锅法反应，高效构建了25种3-硝基烷基-N-取代吡咯类化合物（最高产率93%）。该工作解决了传统硝基烷烃合成中原子经济性低、条件苛刻等问题，采用可回收催化剂和乙醇绿色溶剂，为生物活性分子构建提供了可持续合成路径。

　　

在当代药物研发和有机合成领域，硝基烷烃衍生物因其独特的生物活性和合成价值备受关注。这类化合物不仅是构建复杂分子的关键中间体，其本身也展现出显著的抗癌、抗菌等药理活性。然而传统合成方法如Victor-Mayer和Kornblum反应存在明显缺陷：需使用化学计量的金属硝酸盐，产生大量盐类副产物；反应条件苛刻，常需强酸强碱或低温环境；且原子经济性低下。如何在保证合成效率的同时实现绿色化转型，成为困扰化学家的难题。

针对这一挑战，研究人员创新性地将目光投向多组分反应(MCR)策略与可持续催化剂的结合。MCR以其步骤经济性著称，能通过"一锅法"直接构建复杂分子骨架，完美契合绿色化学中"减少衍生化"和"提高原子经济性"的原则。而催化剂的选择尤为关键——过渡金属铌(Nb)基催化剂虽在石油化工领域应用广泛，但在精细有机合成中的潜力尚未充分挖掘。特别是工业级前体铵铌草酸盐(ANO)，因其廉价易得、低毒且结构稳定的特性，成为理想候选。

这项发表于《Tetrahedron Green Chem》的研究，首次将ANO催化剂应用于吡咯硝基烷基化的多组分反应体系。研究人员通过设计实验(DoE)优化发现，仅需1 mol% ANO在乙醇溶剂中78°C反应，即可高效串联Paal-Knorr环化与Friedel-Crafts烷基化反应。关键技术包括：采用三水平全因子设计优化反应参数，通过表面响应分析确定温度为主导因素；建立"两步一锅法"策略解决脂肪胺底物兼容性问题；运用柱层析纯化结合核磁表征确保产物纯度；通过催化剂循环实验验证ANO的稳定性。

研究结果部分揭示多个重要发现：

1. 底物适用范围方面，电子效应显著影响反应效率。供电子基取代的4-甲氧基苯胺(1a)表现最佳，所得产物4a-4e收率达67-93%；而吸电子基如4-硝基苯胺(1b)因降低吡咯中间体亲核性，导致产物4f-4j收率降至26-50%。
2. 空间位阻效应研究发现，β-硝基烯烃中对位取代基体积对反应影响较小，但对呋喃衍生物3e的兼容性较差(4e仅67%)，暗示电子效应主导反应进程。
3. 创新性提出"预形成吡咯"策略，成功实现正丁胺(1e)的转化，产物4u-4y收率提升至73-92%，突破传统MCR对脂肪胺的局限性。
4. 克级放大实验证实方法实用性，10倍规模下4a仍保持79%收率；催化剂循环实验显示ANO可重复使用5次，活性缓慢下降但结构稳定。

机制研究表明，ANO通过双重活化实现协同催化：一方面促进胺与二酮缩合形成吡咯中间体I，同时活化β-硝基烯烃生成复合物II。C3位亲核进攻产生的两性离子III经质子转移最终得到目标产物。这种"一锅双活化"机制为设计新型MCR提供了范式。

研究结论部分强调，该工作通过ANO催化体系的创新应用，实现了硝基烷基吡咯的绿色合成突破。其科学价值体现在：首次证实ANO在多组分反应中的催化效能；建立的"电子效应-空间效应"反应规律为底物设计提供指导；开发的催化剂循环和放大工艺具备工业化潜力。更深远的意义在于，通过将硝基还原为氨基，可快速构建类药分子骨架（如化合物5），为抗肿瘤药物研发提供新思路。这项研究不仅拓展了铌催化剂在精细合成中的应用边界，更为践行绿色化学十二原则提供了生动案例。