1,3-二碘双环[1.1.1]戊烷亲核取代反应合成双环[1.1.1]戊基吡啶鎓、喹啉鎓、异喹啉鎓和吡唑鎓盐的创新研究

研究人员针对传统合成双环[1.1.1]戊烷(BCP)片段依赖不稳定[1.1.1]丙烷前体的技术瓶颈，开发了以稳定晶体1,3-二碘双环[1.1.1]戊烷(DIBCP)为原料的亲核取代新策略。该研究系统考察了吡啶、喹啉等杂环化合物的反应性，成功合成27种BCP盐类化合物，其中12种通过单晶X射线衍射确证结构。通过理论计算揭示了双亲核试剂稳定碳正离子中间体的反应机制，并进一步将产物转化为具有药物开发价值的吡啶酮和喹啉酮类BCP生物电子等排体。这项工作为构建三维药物分子骨架提供了高效稳定的新途径。

　　

在药物化学领域，寻找芳香环的生物电子等排体(Bioisostere)是优化药物分子性质的重要手段。双环[1.1.1]戊烷(BCP)因其独特的全sp³
杂化碳骨架和三维立体结构，已成为叔丁基、炔烃和双取代芳烃的理想等排体。然而传统BCP合成依赖高度敏感的[1.1.1]丙烷前体，该化合物需低温保存且极易分解，严重制约了BCP类化合物的开发应用。

为突破这一技术瓶颈，研究人员将目光转向稳定的1,3-二碘双环[1.1.1]戊烷(DIBCP)。虽然该化合物早在1992年就被发现可作为[1.1.1]丙烷的前体，但其在合成化学中的应用长期被忽视。本研究系统探索了DIBCP与各类氮杂环化合物的亲核取代反应，建立了一条高效稳定的BCP衍生物合成新路线。

研究采用的主要技术方法包括：1)通过碘素与[1.1.1]丙烷反应制备DIBCP；2)在丙酮溶剂中与5当量亲核试剂进行亲核取代反应；3)通过单晶X射线衍射确定产物绝对构型；4)采用密度泛函理论(DFT)计算研究反应机理；5)利用钯催化光还原反应实现碘代BCP的脱碘转化。

吡啶类底物拓展
研究首先优化了反应条件，将亲核试剂用量从文献报道的10当量降至5当量。实验表明，吡啶与DIBCP反应能以77%收率得到吡啶鎓盐10a，较文献收率提高10%。通过对4位取代吡啶的系统考察，发现给电子基团(甲基、甲氧基、苯基)能获得82-94%的高收率(10b,10f,10g)，而吸电子基团(氰基、三氟甲基)收率较低(13-15%)。值得注意的是，2,6-二甲基吡啶因位阻效应完全不能反应，而2-氯吡啶在丙酮中意外生成了环丁烷衍生物11，推测是通过DIBCP重排为3-碘亚甲基环丁烷中间体所致。

喹啉与异喹啉衍生物合成
研究首次实现了喹啉与DIBCP的直接N-烷基化，以71%收率获得喹啉鎓盐12a。4-甲氧基喹啉(12b)和6-甲氧基异喹啉(13b)分别以73%和71%收率顺利反应，但5-溴-7-氯-4-甲氧基喹啉(12d)仅得15%收率。通过条件优化将12d收率提升至45%，展示了该方法对复杂药物分子的适用性。

吡唑鎓盐的构建
针对药物分子中常见的吡唑骨架，研究发现1-甲基吡唑需使用10当量DIBCP才能以33%收率获得目标产物14a。单晶结构证实烷基化发生在吡唑的1位氮原子上，为构建新型抗炎药(如塞来昔布)的BCP类似物奠定了基础。

反应机理研究
DFT计算揭示了独特的双亲核试剂参与机制：DIBCP先与丙酮或吡啶形成卤键复合物(I^ac
或I)，随后解离生成碳正离子中间体II(+23.1 kcal/mol)。关键发现是第二个吡啶分子通过26.4 kcal/mol的能垒稳定该中间体，形成最终产物。这与实验观察到的反应不可逆性高度吻合。

合成应用探索
通过NaI处理，4-甲氧基吡啶鎓盐10f能以94%收率转化为吡啶-4-酮15a，进一步光催化脱碘得到BCP-吡啶酮15b(62%)。类似地，喹啉鎓盐12c可转化为BCP-喹啉酮16a(93%)和脱碘产物16b(87%)，为喹诺酮类抗生素的结构改造提供了新思路。此外，3-乙酰基吡啶鎓盐10m能与吲哚发生C2-芳基化，高效构建含BCP骨架的吲哚-吡啶杂合体17a(94%)。

这项研究的重要意义在于：1)开发了以稳定DIBCP为原料的BCP合成新策略，克服了传统方法对[1.1.1]丙烷的依赖；2)建立了包含27个化合物的BCP盐类化合物库，其中12个结构经单晶确认；3)通过机理研究阐明了双亲核试剂稳定碳正离子的独特机制；4)展示了BCP盐在构建药物优势骨架中的转化潜力。该成果为开发具有三维结构的创新药物分子提供了重要工具，相关论文发表在《The Journal of Organic Chemistry》上。