海洋蓝藻来源环缩肽Bisezakiamides A和B的发现及其抗肿瘤活性研究

本研究从日本冲绳海域的蓝藻Nunduva sp.中分离出两种新型环缩肽bisezakiamides A（1）和B（2），通过二维核磁共振（2D NMR）和Marfey分析解析了其含有α-羟基酸和β-氨基酸（Maba）的独特结构。两种化合物对HeLa S3细胞显示出显著生长抑制活性（IC50 分别为8.7和5.8 μM），为海洋天然产物抗肿瘤药物开发提供了新候选分子。

　　

海洋蓝藻作为"蓝色药库"的重要组成部分，持续为人类提供结构新颖、活性独特的天然化合物。近年来，含有非蛋白源性氨基酸（如β-氨基酸）的环缩肽（depsipeptides）因其独特的生物活性和复杂结构成为研究热点。然而，现有报道中同时含有α-羟基酸和β-氨基酸结构单元的环缩肽仍属罕见，这类化合物的发现对拓展海洋药物化学的分子多样性具有重要意义。

来自日本的研究团队在《Tetrahedron》发表的研究中，从冲绳县比谢海域采集的Nunduva sp.蓝藻（湿重128.9 g）中分离得到两个新型环缩肽bisezakiamides A（1）和B（2）。通过综合运用高分辨质谱（HRESIMS）、多种核磁共振技术（包括¹
H NMR、¹³
C NMR和二维NMR）以及Marfey衍生化手性分析，研究人员成功解析了这两个化合物的平面结构和绝对构型。值得注意的是，这两个分子均由七个α-氨基酸残基、一个α-羟基酸残基以及特殊的β-氨基酸2-甲基-3-氨基丁酸（Maba）构成，展现出海洋天然产物特有的结构复杂性。

结果与讨论
研究团队采用分级萃取策略（甲醇提取后经乙酸乙酯/水分配和90%甲醇/正己烷分配）获得活性部位，随后通过反相柱层析和高效液相色谱（HPLC）进行纯化。结构解析显示，化合物1和2的差异仅在于一个氨基酸残基的取代基不同。生物活性评价发现，两者对HeLa S3宫颈癌细胞均表现出中等强度的增殖抑制活性，其中化合物2（IC₅₀
=5.8 μM）活性略优于化合物1（IC₅₀
=8.7 μM）。

结论
该研究不仅丰富了海洋来源环缩肽的化学结构类型，更重要的是揭示了α-羟基酸与β-氨基酸组合在抗肿瘤活性中的潜在价值。结构中的Maba残基可能成为后续结构修饰的重要位点，为开发新型抗肿瘤先导化合物提供了重要参考。研究采用的Marfey分析与手性HPLC联用策略，也为类似复杂天然产物的绝对构型确定提供了方法学借鉴。

技术方法
关键实验技术包括：蓝藻样本的甲醇提取与液-液分配分离；反相硅胶柱层析和制备型HPLC纯化；光学旋光度测定（JASCO P-1010）；紫外光谱（JASCO V-660）；红外光谱（FT/IR-6100）；核磁共振谱（Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz）；电喷雾质谱（Waters Quattro micro-API）和高分辨质谱（Waters Q-TOF）。