基于C(sp3 )–H γ-内酰胺化的多克级双环α/β-脯氨酸合成及其药物构建潜力

研究人员针对药物设计中结构多样性脯氨酸衍生物合成难题，开发了以分子内C(sp3 )–H γ-内酰胺化为关键步骤的多克级合成方案，高效制备了7种高立体选择性的双环γ-内酰胺中间体，并成功转化为45克规模的α/β-脯氨酸异构体，为药用分子砌块库的拓展提供了可放大的合成路径。

　　

在药物化学领域，脯氨酸衍生物作为重要的刚性结构单元，能够显著改善肽类药物的代谢稳定性和靶标亲和力。然而传统合成方法往往面临步骤冗长、立体控制困难等问题，特别是具有双环结构的α/β-脯氨酸异构体的规模化制备更是鲜有报道。这种合成瓶颈严重制约了该类分子在抗肿瘤、抗病毒等药物研发中的应用潜力。

针对这一挑战，某研究机构团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表的研究中，创新性地采用分子内C(sp³
)–H键活化策略，开发了高效构建双环γ-内酰胺骨架的关键反应。该工作通过精确调控反应条件，实现了7种不同取代模式的双环γ-内酰胺化合物的高收率（最高达92%）合成，且dr值（非对映异构体比例）超过20:1。更值得注意的是，研究团队建立了可放大至45克规模的转化流程，在温和条件下将γ-内酰胺中间体转化为具有药物开发价值的α-和β-脯氨酸衍生物。

关键技术方法包括：1）分子内C(sp³
)–H键活化构建γ-内酰胺核心骨架；2）多参数优化的立体选择性控制体系；3）克级至数十克级的反应放大工艺验证。

【双环γ-内酰胺的合成优化】
通过系统筛选催化剂、氧化剂和配体组合，发现PhI(OAc)₂
/Rh₂
(OAc)₄
体系能高效促进分子内C(sp³
)–H键的γ位选择性胺化，关键中间体的单晶X射线衍射证实了[3.2.1]双环体系的精确构型。

【立体选择性控制机制】
DFT（密度泛函理论）计算揭示，反应通过分步的氮宾插入/1,5-H迁移途径进行，空间位阻效应导致endo型产物占绝对优势，这与实验观测的>95%立体纯度高度吻合。

【规模化制备应用】
在10-45克规模实验中，采用流动化学技术连续处理反应混合物，最终产物经重结晶可获得>99%化学纯度的α-脯氨酸（收率83%）和β-脯氨酸（收率78%），其绝对构型通过Mosher酯分析确证。

该研究的重要意义在于：首次实现了双环脯氨酸家族的多克级立体专一性合成，建立的C(sp³
)–H活化/环化策略比传统多步合成效率提升3-5倍。所获得的[3.2.1]双环骨架能有效限制脯氨酸的构象自由度，为设计靶向GPCRs（G蛋白偶联受体）和病毒蛋白酶的构象约束型肽模拟物提供了全新工具分子。工艺的放大可行性更使其具备了直接应用于工业化药物生产的潜力，已有6种衍生化合物进入抗纤维化药物的初步活性筛选。