Mim8与联合旁路疗法对血友病A患者体外凝血功能及纤维蛋白超微结构的协同增效机制研究

为解决血友病A(HA)患者现有替代疗法疗效不足的问题，研究人员通过体外实验评估了新型FVIIIa模拟抗体Mim8的止血效能。研究采用凝血酶生成试验(TGA)、旋转血栓弹力图(ROTEM-NATEM)和扫描电镜(SEM)技术，证实Mim8在6 μg/mL浓度下凝血潜力超越emicizumab 50 μg/mL，与重组凝血因子VIIa(rFVIIa)联用可使凝血酶生成潜力(ETP)完全正常化，为HA个体化治疗提供了新策略。

　　

血友病A作为X染色体连锁的遗传性出血性疾病，其核心病理在于凝血因子VIII(FVIII)缺乏导致凝血级联反应中断。尽管FVIII替代疗法已应用数十年，但存在半衰期短、抑制物产生及无法完全预防关节病变等局限。2017年首个双特异性抗体emicizumab的上市虽突破性实现了皮下给药，但其止血效能仅相当于轻度HA患者(10-30% FVIII活性)，且无法通过常规实验室监测与旁路制剂的联用效果。这些临床痛点催生了对更高效FVIII模拟物的探索。

法国Sud-Méditérranée IV伦理委员会批准的研究中，Hamdi Rezigue团队通过多维度实验评估了新型全人源IgG4双抗Mim8的止血机制。该抗体通过独特表位设计同时靶向活化凝血因子IX(FIXa)和X(FX)，其抗FIXa臂能精准模拟FVIIIa的变构辅因子活性。研究纳入6例无抑制物的严重HA患者(平均36±15.7岁)，采用血小板贫乏血浆(PPP)、富血小板血浆(PRP)和全血模型，首次系统比较了Mim8与emicizumab在凝血动力学、血栓形成特性和纤维蛋白网络结构的差异。

关键技术包括：1) 标准化凝血酶生成试验(TGA)评估不同浓度Mim8(1-20 μg/mL)在PPP/PRP中的剂量效应；2) ROTEM-NATEM分析全血凝血动力学参数；3) 扫描电镜(SEM)定量比较纤维蛋白纤维直径与交联密度；4) 协同实验设计评估Mim8与rFVIIa(90 μg/kg)或FVIII浓缩物的相互作用。

【结果】
凝血酶生成分析显示：Mim8 6 μg/mL的ETP显著高于emicizumab 50 μg/mL(p<0.01)，在PRP中与rFVIIa联用可使ETP恢复至100 IU/dL FVIII水平。值得注意的是，Mim8与治疗剂量FVIII无协同效应，归因于天然FVIII对FIXa/FX的亲和力优势。

血栓弹力图验证：ROTEM-NATEM参数(凝血时间、 clot形成速率)与TGA结果高度一致，证实Mim8能有效改善全血凝血功能。

超微结构研究揭示：Mim8组纤维蛋白纤维直径较emicizumab组减少23±5 nm(p<0.05)，形成更致密的三维网络，这种结构特征与临床止血效能正相关。

【结论与意义】
该研究首次证实Mim8在体外模型中具有显著优于emicizumab的凝血激活能力，其独特机制在于：1) 通过FIXa变构激活实现18倍效能提升；2) 与rFVIIa协同可完全纠正凝血缺陷；3) 形成机械强度更优的纤维蛋白凝块。这些发现为HA治疗带来三重突破：为高出血风险患者提供更强效的预防选择、建立TGA作为联合治疗的监测手段、通过纤维蛋白构效关系指导个体化给药。研究结果发表于《Thrombosis Research》，为即将开展的临床试验奠定了理论基础，尤其对抑制物患者和关节病变高风险人群具有重要转化价值。