铜(II)催化N-酰基-1,3-氧唑烷-2-酮与TEMPO的直接自由基反应：金属烯醇盐的转化新策略及其在异丙肾上腺素合成中的应用

本研究针对金属烯醇盐(metal enolates)自由基转化路径不明确的科学问题，开发了铜(II)乙酸盐/4,7-二甲基-1,10-菲啰啉催化体系，实现了N-酰基氧唑烷酮与TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基)的高效α/γ位氧化。该反应无需碱参与，在温和条件下获得高区域选择性(>99%)和优异收率(最高99%)，并通过异丙肾上腺素(isoproterenol)的形式合成验证了其应用价值，为金属催化自由基化学开辟了新途径。

　　

在有机合成领域，金属烯醇盐(metal enolates)长期以来被视为构建碳-碳键和碳-杂原子键的核心中间体，但其传统反应路径主要局限于双电子极性机制。近年来，科学家们逐渐意识到这些物种可能通过单电子转移(SET)机制展现更丰富的反应性，特别是通过配体-金属电荷转移(LMCT)或价互变异构(valence tautomerism)途径。然而，这类自由基型转化路径仍属研究薄弱环节，严重制约了金属催化反应体系的拓展。

针对这一挑战，研究人员在《The Journal of Organic Chemistry》发表了一项突破性研究。他们创新性地利用铜(II)乙酸盐/4,7-二甲基-1,10-菲啰啉催化体系，实现了N-酰基-1,3-氧唑烷-2-酮与稳定自由基TEMPO的直接氧化反应。这项工作的巧妙之处在于：既不需要传统碱参与，又能精准控制反应位点——对芳基乙酰基底物选择性地实现α位氧化，而对β,γ-不饱和底物则专一地发生γ位氧化，两种路径均展现出>99%的区域选择性和最高99%的分离收率。

关键技术方法包括：1) 铜(II)乙酸盐/氮配体催化体系的优化筛选；2) 无碱条件下TEMPO氧化反应的动力学控制；3) 通过核磁共振和质谱对OTMP(氧-2,2,6,6-四甲基哌啶基)产物的结构确证；4) 异丙肾上腺素关键中间体的多步合成验证；5) 底物范围系统性评价(涵盖25种N-酰基氧唑烷酮衍生物)。

【结果与讨论】

1. 条件优化：通过溶剂筛选发现乙腈最佳，配体研究表明4,7-二甲基-1,10-菲啰啉(L11)能显著提升反应效率，在30°C、24小时条件下实现95%转化率。

2. 底物拓展：

• α-氧化体系：对含供电子基(如OMe、OBn)或吸电子基(如F、Cl)的芳基乙酰基底物均适用，收率61-99%。
• γ-氧化体系：β,γ-不饱和底物专一生成γ-OTMP产物，含烯烃、炔烃、酮基等敏感基团的底物仍保持81-99%收率。

1. 合成应用：

• 通过LiBH₄
  还原成功脱除氧唑烷酮骨架，获得关键中间体4l(97%收率)。
• 完成异丙肾上腺素形式合成：从1m出发经5步反应(总收率47%)获得关键胺醇8，证实方法学实用性。

1. 机理推测：提出铜(II)烯醇盐双自由基与TEMPO反应，经铜(I)中间体再氧化的链式机制，但需进一步实验验证。

这项研究的科学价值体现在三个方面：首先，突破了传统金属烯醇盐化学的局限，首次实现铜催化TEMPO氧化的区域选择性控制；其次，开发的无碱条件显著提升了官能团兼容性，使含羟基/氨基等敏感基团的底物仍能高效转化；最后，通过异丙肾上腺素等重要药物分子的合成验证，为复杂分子后期修饰提供了新工具。特别值得注意的是，该反应对β,γ-不饱和体系展现的γ位选择性(与Maulide报道的γ氧化结果一致)暗示了潜在的1,5-氢原子转移(HAT)机制，这为发展新型远程C-H官能化反应提供了重要启示。未来研究可进一步探索该策略在不对称催化、生物活性分子合成等领域的应用潜力。