钴催化级联反应高效构建C–N键合成5-氨基-1,2,4-三唑并[1,5-c ]喹唑啉衍生物及其药物发现潜力

本研究通过钴催化三组分级联反应，解决了传统方法合成5-氨基-1,2,4-三唑并[1,5-c ]喹唑啉衍生物效率低、步骤繁琐的问题。研究人员利用邻氰基芳基异腈、叠氮化物和酰肼为原料，高效构建多重C–N键，获得高收率目标产物，并成功实现生物活性分子CGS-15943的克级制备。该策略为药物发现和结构修饰提供了新方法。

　　

在药物化学领域，5-氨基-1,2,4-三唑并[1,5-c
]喹唑啉骨架因其独特的杂环结构和广泛的生物活性备受关注。这类化合物常作为腺苷受体拮抗剂、抗菌剂和抗肿瘤药物的核心结构，例如临床候选药物CGS-15943。然而，传统合成方法面临反应步骤冗长、底物局限性大、产率不稳定等挑战，特别是涉及多重C–N键构建时，往往需要贵金属催化剂或苛刻条件。如何开发高效、绿色的合成策略，成为制约该类化合物库构建和药物研发的关键瓶颈。

针对这一难题，研究人员在《The Journal of Organic Chemistry》发表了一项突破性研究。他们设计了一种钴催化的三组分级联反应体系，以廉价易得的邻氰基芳基异腈(ortho
-cyanoaryl isocyanides)、有机叠氮化物和酰肼为原料，通过[3+2]环加成、分子内亲核加成和氧化芳构化等多步串联反应，一步构建三个C–N键，高效合成了结构多样的5-氨基-1,2,4-三唑并[1,5-c
]喹唑啉衍生物。该反应在温和条件下进行，底物兼容性优异，芳环上带有卤素、烷氧基、硝基等官能团均能良好耐受，最高收率达92%。尤为突出的是，该方法成功实现了抗焦虑药物CGS-15943的克级规模合成，收率保持81%，证明了其工业化应用潜力。

关键技术包括：1) 钴催化体系优化(CoCl₂
/Zn体系)；2) 三组分一锅法反应设计；3) 克级放大实验验证；4) 通过核磁共振(¹
H/¹³
C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行结构确证。

【反应条件优化】
系统筛选表明CoCl₂
·6H₂
O(10 mol%)与锌粉(2 equiv.)在DMSO溶剂中80°C反应最优，控制实验证实钴催化剂对C–N键形成至关重要。

【底物普适性研究】
考察28种衍生物合成：邻氰基芳基异腈的苯环可引入甲基、甲氧基、氟等取代基；酰肼可拓展为芳香族和脂肪族衍生物；叠氮化物包括芳基和烷基叠氮，均能以中等至优异收率(55-92%)获得目标产物。

【机理研究】
通过中间体捕获和同位素标记实验，提出反应经历异腈-叠氮[3+2]环加成形成四唑中间体，随后酰肼氮原子亲核进攻氰基，最后氧化芳构化完成三唑并喹唑啉骨架构建的级联路径。

【合成应用】
完成抗焦虑先导化合物CGS-15943的克级合成(3.8 g规模)，并通过衍生化获得8个新型类似物，为构效关系研究奠定基础。

该研究通过廉价金属钴催化实现了多重C–N键的一步构建，突破了传统多步合成的限制。其创新性体现在：1) 首次将钴催化应用于三唑并喹唑啉骨架的构筑；2) 三组分反应原子经济性高达89.3%；3) 反应无需惰性气体保护，操作简便。所开发的方法不仅为杂环化合物库构建提供了新工具，更因其克级合成能力和对生物活性分子的直接修饰潜力，在抗肿瘤、抗炎等药物研发领域具有重要应用价值。作者指出，该策略可进一步拓展至其他氮杂环体系的合成，为多样性导向合成(DOS)提供新思路。