幽门螺杆菌通过STAT3/MYBL2/NF-κB轴促进胃癌进展的机制研究

本研究针对幽门螺杆菌（H. pylori）感染相关胃癌（GC）的分子机制展开探索，揭示了STAT3/MYBL2/NF-κB信号轴的关键作用。研究人员通过临床样本分析、体外感染模型及裸鼠移植瘤实验，证实H. pylori通过激活STAT3上调MYBL2表达，进而驱动NF-κB通路促进GC细胞增殖与迁移。该研究为H. pylori相关GC的靶向治疗提供了新思路，相关成果发表于《Tissue and Cell》。

　　

研究背景
胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的第四大原因，而幽门螺杆菌（H. pylori）感染是其最主要的危险因素。尽管H. pylori被世界卫生组织列为I类致癌物已近30年，但其诱导胃癌的具体分子机制仍未完全阐明。近年来研究发现，转录因子MYBL2在多种肿瘤中发挥促癌作用，但其在H. pylori相关GC中的调控机制尚属空白。与此同时，STAT3和NF-κB作为炎症与肿瘤的关键调控因子，其与MYBL2的潜在关联成为亟待解答的科学问题。

研究方法
济南市中心医院的研究团队通过回顾性分析101例GC临床样本（其中43例H. pylori阳性），结合体外H. pylori感染实验（使用26695和SS1菌株感染MKN45、AGS、GES-1细胞系）和裸鼠皮下移植瘤模型，采用qRT-PCR、Western blot、免疫组化等技术检测基因表达，通过基因沉默和过表达实验验证MYBL2功能，并利用双荧光素酶报告基因分析STAT3对MYBL2启动子的调控作用。

研究结果
1. H. pylori感染上调MYBL2表达
在H. pylori感染的GC患者组织中，MYBL2蛋白和mRNA水平显著升高。体外实验显示，H. pylori感染可使胃上皮细胞MYBL2表达增加2-3倍，且这种调控具有菌株特异性。

2. STAT3介导MYBL2转录激活
机制研究发现，H. pylori诱导的IL-6/IL-11通过JAK-STAT3通路促使STAT3磷酸化，后者直接结合MYBL2启动子区域（-1582至-1574 bp），驱动其转录。STAT3抑制剂可完全阻断H. pylori对MYBL2的上调作用。

3. MYBL2通过NF-κB促进GC恶性表型
MYBL2敲除显著抑制H. pylori诱导的GC细胞增殖（抑制率达60%）和迁移（减少70%）。在裸鼠模型中，MYBL2过表达使移植瘤体积增大2.1倍。进一步研究发现MYBL2通过增强IκBα磷酸化激活NF-κB通路，进而上调cyclin D1和MMP9表达。

4. 临床相关性验证
H. pylori阳性且MYBL2高表达的GC患者5年生存率仅为28.6%，显著低于MYBL2低表达组（52.3%，P<0.01）。多因素分析显示MYBL2是独立预后因素（HR=1.83，95%CI 1.12-2.98）。

结论与意义
该研究首次阐明H. pylori通过STAT3/MYBL2/NF-κB轴促进GC进展的分子机制：①H. pylori激活STAT3直接上调MYBL2转录；②MYBL2通过增强NF-κB信号驱动细胞周期和迁移相关基因表达；③临床数据证实该轴与患者不良预后显著相关。这一发现不仅为理解H. pylori致癌机制提供了新视角，更为开发靶向MYBL2的GC治疗策略奠定了理论基础。研究团队建议将MYBL2作为H. pylori相关GC的潜在生物标志物和治疗靶点，并为联合STAT3抑制剂（如AG490）与NF-κB拮抗剂的治疗方案提供了实验依据。