PM2.5 通过调控miR-200b-3p/miR-424-5p-Notch信号通路加剧动脉粥样硬化的机制研究

本研究针对PM2.5 暴露如何通过miRNA调控Notch信号通路加剧动脉粥样硬化（AS）这一科学问题，通过体外实验发现PM2.5 下调miR-200b-3p和miR-424-5p表达，激活Notch通路并扰乱脂代谢相关基因（ABCA1、LDLR等），为AS防治提供了新靶点。

　　

空气污染中的PM_2.5
（空气动力学直径≤2.5μm的颗粒物）已成为全球公共卫生挑战。流行病学数据显示，PM_2.5
暴露与心血管疾病死亡率显著相关，尤其会加速动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）进程——这是心脑血管疾病的主要病理基础。然而，PM_2.5
如何通过分子机制扰乱脂代谢、促进AS尚不明确。与此同时，Notch信号通路在脂代谢调控中的作用近年备受关注，但其在PM_2.5
诱导AS中的具体机制仍是空白。

为解决这一问题，来自中国的研究团队在《Toxicology》发表研究，聚焦于两种微小RNA（miR-200b-3p和miR-424-5p）对Notch通路的调控作用。研究人员发现，PM_2.5
暴露会显著抑制这两种miRNA的表达，进而激活Notch信号，导致脂代谢关键基因（如胆固醇逆向转运蛋白ABCA1、低密度脂蛋白受体LDLR等）表达紊乱，最终加剧巨噬细胞和泡沫细胞的脂质蓄积，推动AS发展。这一发现不仅揭示了PM_2.5
致AS的新机制，还为临床干预提供了潜在靶点。

关键技术方法
研究采用THP-1细胞系体外分化巨噬细胞和泡沫细胞，暴露于不同浓度PM_2.5
（0-100μg/mL）。通过油红O染色观察脂滴积累，检测总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平；qPCR和Western blot分析miRNA、Notch通路基因及脂代谢相关分子表达；结合生物信息学预测miRNA与Notch通路的调控关系。PM_2.5
样本来自长春市疾控中心2019年全年大气监测。

研究结果

PM_2.5
暴露促进脂质蓄积
油红O染色显示，随着PM_2.5
浓度升高，巨噬细胞和泡沫细胞内脂滴显著增多。100μg/mL PM_2.5
处理组TC水平较对照组明显升高（P<0.05），25-50μg/mL组TG水平亦显著增加，表明PM_2.5
直接加剧细胞脂代谢紊乱。

miRNA-Notch通路调控机制
PM_2.5
显著抑制miR-200b-3p和miR-424-5p表达，激活Notch信号通路下游靶点（如Hes1）。过表达这两种miRNA可逆转PM_2.5
诱导的脂代谢基因异常：ABCA1和SR-BI（促进胆固醇外排）表达上调，而促脂质摄取的CD36和SR-A表达下降。

讨论与意义
该研究首次阐明PM_2.5
通过miR-200b-3p/miR-424-5p-Notch轴扰乱脂代谢的分子机制。Notch通路在健康成人肝脏中几乎无活性，但在AS患者中异常激活，本研究为这一现象提供了实验证据。此外，靶向调控特定miRNA或可成为缓解PM_2.5
心血管毒性的新策略。研究受国家自然科学基金（81803190）和吉林省科技基金（20200403113SF）支持，由Liting Zhou团队完成。