幽门螺杆菌通过糖皮质激素受体（NR3C1）调控巨噬细胞极化促进胃癌细胞增殖的机制研究

本研究针对幽门螺杆菌（H. pylori）感染如何通过糖皮质激素受体（NR3C1）调控巨噬细胞极化并促进胃癌进展的科学问题，通过多组学数据库分析和体外实验验证，揭示了H. pylori通过激活NR3C1信号通路诱导巨噬细胞向免疫抑制表型（M2）转化，进而促进胃癌细胞（HGC-27）增殖、迁移并抑制凋亡的分子机制。该研究为H. pylori相关胃癌的免疫治疗提供了新靶点。

　　

幽门螺杆菌（H. pylori）感染是全球约50%人口面临的健康威胁，更是胃癌发生的Ⅰ类致癌原。尽管已知H. pylori通过慢性炎症促进胃癌，但其如何“驯化”免疫系统、特别是巨噬细胞这一“双面特工”来助纣为虐，始终是未解之谜。昆山市第一人民医院的研究团队在《Tissue and Cell》发表的研究，首次揭示了H. pylori通过激活巨噬细胞中的糖皮质激素受体（NR3C1）这一“分子开关”，将本应抗癌的巨噬细胞“黑化”为肿瘤帮凶的全新机制。

研究团队整合TCGA等数据库的生物信息学分析，结合THP-1来源巨噬细胞与胃癌细胞HGC-27的共培养体系，运用RT-qPCR、Western blot、流式细胞术等技术，系统解析了NR3C1在H. pylori感染中的时空动态变化及其功能影响。

【Induction and activation of NR3C1 in macrophages by H. pylori】
研究发现H. pylori感染24小时内即可使巨噬细胞NR3C1表达量激增3倍，同时伴随Ser203位点磷酸化激活。这种激活具有菌株特异性，CagA⁺
菌株的诱导能力显著强于CagA^-
菌株。临床数据分析显示，NR3C1高表达的胃癌患者5年生存率降低40%，且与CD163⁺
M2型巨噬细胞浸润呈正相关。

【Immunosuppressive phenotype transformation】
通过转录组分析发现，NR3C1激活的巨噬细胞高表达IL-10（达对照组的6.8倍）和TGF-β等免疫抑制因子，而促炎因子IL-12表达被抑制92%。这种“改旗易帜”的巨噬细胞可显著抑制CD8⁺
T细胞的杀伤功能，形成免疫逃逸微环境。

【Autophagy-ROS vicious cycle】
研究首次观察到NR3C1激活导致巨噬细胞自噬流中断，p62蛋白堆积引发活性氧（ROS）爆发（增加2.3倍）。这种氧化应激状态进一步激活NR3C1核转位，形成正反馈循环。当用siRNA敲低NR3C1后，自噬相关蛋白LC3-II/LC3-I比值恢复至正常水平。

【Tumor-promoting effects】
共培养实验显示，NR3C1激活的巨噬细胞可使胃癌细胞增殖速率提高58%，迁移能力增强2.1倍，同时凋亡率下降65%。机制上，这种促癌作用依赖于巨噬细胞分泌的IL-10通过STAT3通路激活胃癌细胞的Bcl-2抗凋亡蛋白表达。

这项研究不仅阐明了H. pylori“劫持”宿主免疫系统的新途径，更揭示了NR3C1作为连接病原体感染与肿瘤免疫微环境重塑的关键枢纽。特别值得注意的是，研究发现临床常用的糖皮质激素可能通过相同通路加剧H. pylori相关胃癌风险，这为胃癌精准免疫治疗提供了重要警示。研究团队提出，针对NR3C1-Ser203磷酸化的特异性抑制剂，或可成为打破“感染-免疫抑制-肿瘤进展”恶性循环的新策略。

在讨论部分，作者特别强调了该发现与现有理论的突破性关联：传统认为NR3C1主要调控代谢应激反应，而本研究揭示其在病原体驱动的免疫重编程中发挥核心作用。研究还发现NR3C1与NRF2通路存在交叉对话，这可能解释为何抗氧化治疗在H. pylori感染不同阶段呈现截然相反的效果。这些发现为理解胃癌发生的“炎症-癌症转化” continuum提供了新的理论框架。