香烟烟雾提取物通过IL-13受体α1表达增强杯状细胞化生与增生的机制研究

本研究针对慢性气道炎症中杯状细胞化生与增生（GCMH）的调控机制，通过体外ALI（气液界面）培养的正常人支气管上皮细胞（NHBE）模型，首次揭示香烟烟雾提取物（CSE）通过激活芳烃受体（AhR）通路显著上调IL-13Rα1表达，从而协同IL-13增强黏液分泌的分子机制。该发现为慢性阻塞性肺病（COPD）的病理机制提供了新靶点，并为简化体外炎症模型开发提供了理论依据。

　　

慢性气道炎症如慢性阻塞性肺病（COPD）常伴随杯状细胞化生与增生（GCMH），导致黏液过度分泌和气道狭窄。香烟烟雾是COPD的主要诱因，但其诱导GCMH的分子机制尚未完全阐明。既往研究多聚焦于烟雾成分直接损伤或免疫细胞介导的炎症反应，而日本烟草公司的研究人员另辟蹊径，探索了香烟烟雾提取物（CSE）如何通过调控上皮细胞自身特性加剧病理过程。

研究团队采用单供体来源的气液界面（ALI）培养正常人支气管上皮细胞（NHBE）模型，通过联合暴露CSE与IL-13模拟慢性炎症环境。关键技术包括：1）标准化CSE制备与剂量控制；2）ALI培养系统实现上皮细胞三维分化；3）MUC5AC分泌量检测与组织学分析；4）Western blot检测IL-13受体亚基表达；5）AhR通路抑制剂干预实验。

3.1. CSE诱导GCMH
实验显示，12.5-25 μg/mL CSE与0.5 ng/mL IL-13协同作用，使黏液分泌量提升2.7-3.1倍。组织学证实CSE单独暴露即可增加细胞内黏液储存，而联合IL-13时分泌效应显著增强。

3.2. CSE上调IL-13受体表达
Western blot揭示CSE使功能性受体IL-13Rα1蛋白水平提升2.4-3.0倍，同时抑制"诱饵受体"IL-13Rα2表达。公共转录组数据分析显示，吸烟者小气道上皮中IL13RA1基因表达普遍上调。

3.3. AhR配体介导的调控机制
苯并芘（BaP）作为CSE中的AhR配体，浓度依赖性地诱导IL-13Rα1表达，而氧化应激诱导剂H₂
O₂
无此效应。AhR抑制剂白藜芦醇可完全阻断CSE对黏液分泌和受体表达的促进作用。

讨论与意义
该研究首次阐明CSE通过AhR-BaP轴上调IL-13Rα1表达，使上皮细胞对IL-13敏感化，形成"双重打击"机制：既增加黏液合成能力，又增强促分泌反应。这一发现突破了传统免疫细胞-centric的研究范式，提出上皮细胞自身受体调控是GCMH的关键环节。

方法学上，研究证实单纯添加IL-13即可模拟免疫细胞共培养效果，为简化慢性炎症体外模型提供新思路。临床层面，AhR通路抑制剂（如白藜芦醇）或可成为COPD辅助治疗策略，而减少多环芳烃暴露可能延缓GCMH进展。研究局限性在于单供体细胞实验结果需扩大样本验证，且AhR基因多态性对个体差异的影响值得深入探索。

论文发表于《Toxicology Letters》，为环境毒理与呼吸病理学的交叉研究提供了典范。未来可延伸至不同气道部位（如小支气管）上皮细胞的区域特异性反应，以及AhR polymorphisms（基因多态性）与疾病易感性的关联研究。