CiPA认证人源iPSC心肌细胞模型：药物致心律失常毒性评估的新范式

本研究针对药物开发中因心律失常风险导致的药物撤市问题，通过建立经CiPA认证的人诱导多能干细胞来源心肌细胞(hiPSC-CMs)平台YBLiCardio，采用电生理场电位(EFP)检测技术评估28种药物对QT间期的影响。研究发现该模型能准确识别高风险化合物（如将多潘立酮风险等级从中级提升至高级），并提高氯丙嗪的预测准确性，为CiPA框架下的心脏安全性评估提供了更可靠的体外预测模型。

　　

药物开发领域长期面临着一个致命难题：看似安全的药物上市后，却可能引发致命性心律失常。从1960年至今，约8.7%-14%的撤市药物都栽在这个"心脏陷阱"里。抗心律失常药决奈达隆增加心衰患者死亡率，抗癌药蒽环类导致心功能障碍，甚至常用抗生素和抗抑郁药都暗藏杀机。传统动物模型频频"误判"，迫使监管机构只能依赖hERG钾通道抑制和QT间期延长这两个"守门员"。但像维拉帕米这样的多通道阻滞剂常常被冤枉——它们虽抑制hERG却同时阻断钙通道，实际风险被高估。这种"宁可错杀一千"的策略，让许多潜在良药胎死腹中。

为解决这一困局，国际学界提出了革命性的综合性体外致心律失常评估(CiPA)方案。位于印度孟买的Yashraj Biotechnology Limited研究人员开发了名为YBLiCardio的人诱导多能干细胞(hiPSC)来源心肌细胞平台。这项发表在《Toxicology in Vitro》的研究显示，这个经特殊优化的心肌细胞模型不仅能复现国际HESI CiPA研究结果，更展现出超乎寻常的预测灵敏度——它将多潘立酮和氟哌利多的风险等级从中级提升至高级，这与Nguyen等2017年的临床发现高度吻合。更令人振奋的是，该模型成功捕捉到传统模型容易漏诊的氯丙嗪心脏毒性。

研究团队采用STEMdiff?培养基配合时序性Wnt信号调控，建立了高效的心肌细胞分化方案，15天内可获得纯度>85%的心肌细胞群。通过CardioExcyte 96系统记录细胞外场电位(EFP)，模拟临床心电图参数，重点监测钠离子峰与T波间期（对应QT间期）。测试28种药物时，每个化合物设置4个浓度梯度，动态分析搏动模式变化。

【hiPSC培养】部分显示，研究者使用自建细胞系YBLi001A，在Matrigel包被的培养板上维持培养，通过mTeSR? Plus培养基保持其多能性。【心肌细胞分化】章节揭示，优化后的方案使心肌标志物cTNT阳性率>90%，且形成自发性收缩网络。电生理检测证实这些细胞具备成熟心肌的动作电位特征。

【讨论】部分强调，YBLiCardio平台的优势在于其功能成熟度——不仅表达关键离子通道（包括hERG、Nav1.5、Cav1.2），还形成完整的钙处理系统。这解释了为何它能捕捉到传统模型遗漏的细微电生理扰动。特别值得注意的是，该模型对多潘立酮的敏感性（182%效应）与临床报道的致死性心律失常病例高度一致，验证了其预测价值。

【结论】指出，这项研究标志着心脏安全评估进入新纪元。随着FDA现代化法案2.0推动非动物模型应用，hiPSC-CMs有望成为连接体外离子通道数据和计算机模拟的"金标准"。YBLiCardio不仅解决了传统模型"假阳性/假阴性"并存的困境，其模块化设计还可整合基因编辑技术，为个体化用药安全评估铺平道路。该成果对加速新药研发、降低临床研究风险具有重大意义，特别是对肿瘤学和精神病学等领域的高风险药物开发提供关键技术支持。