基于O'Hara-Rudy模型的药物心脏安全性计算评估：构建200种化合物致心律失常风险的in silico数据库

为解决药物开发中致心律失常风险预测的难题，Bernard Christophe团队通过O'Hara-Rudy动态模型构建了包含200种化合物的心脏动作电位(AP)数据库（http://www.scaptest.com），系统评估了化合物对IKr /IKs 等电流的抑制效应及早期后除极(EAD)诱发阈值，为临床前心脏毒性预警提供重要参考。

　　

在药物研发领域，心脏毒性始终是导致临床试验失败和上市后撤市的重要原因。其中，尖端扭转型室速(Torsade de Pointes, TdP)这种可能引发猝死的恶性心律失常，与药物诱发的心肌细胞动作电位(AP)异常密切相关。传统评估方法依赖动物实验和hERG通道抑制检测，但存在种属差异大、假阳性率高等局限。2013年启动的CiPA（Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay）倡议提出整合计算模型的新策略，而如何建立可靠的药物心脏安全数据库成为关键突破口。

这项发表在《Toxicology and Applied Pharmacology》的研究，基于CiPA倡议首推的O'Hara-Rudy动态模型（ORd模型），构建了目前规模最大的药物心脏安全性计算评估数据库。该模型通过数学方程模拟人类心室肌细胞动作电位，能捕捉到传统方法难以检测的早期后除极(Early Afterdepolarization, EAD)等异常电活动。研究人员系统分析了200种化合物对7种关键离子电流（包括I_Kr
、I_Ks
、I_NaL
等）的抑制特性，并量化了AP形态参数（如APD₉₀
、T₆₀
三角化指数）与EAD发生阈值，创建了可公开访问的SCAPtest数据库平台。

关键技术方法包括：1) 采用ORd模型模拟人类心外膜、心内膜和心肌中层细胞动作电位；2) 设定标准化的细胞外离子浓度（[Ca²⁺
]_o
、[K⁺
]_o
等）和电生理参数；3) 通过计算净电流(q_net
)预测EAD风险；4) 建立包含临床使用信息和市场撤市记录的化合物元数据库。

研究结果

Abstract
证实数据库能全面反映化合物对AP形态（静息膜电位、振幅、时程）和安全性参数（复极离散度TDR、反向频率依赖性RUD等）的影响，预警高浓度下的TdP或兴奋性丧失风险。

Introduction
阐明EAD作为AP平台期异常除极现象，通过降低复极储备（外向电流减少/内向电流增加）诱发TdP的病理机制，强调计算模型在ICH E14/S7B新指南框架下的预测价值。

Materials and methods
选择ORd模型因其基于人类数据且被证实更易产生高振幅EAD的特性，通过调整电流电导等参数模拟不同药物作用。

Results
公开的数据库包含化合物临床信息、离子通道抑制谱、AP参数（APA、V_max
）、安全指标（TDR、RUD）及EAD发生阈值等五维数据，持续动态更新。

Discussion
对比传统方法，该数据库优势在于：1) 统一评估标准实现化合物横向比较；2) 通过q_net
等衍生参数提升预测敏感性；3) 识别出特定浓度下可能被忽视的风险信号。

Conclusion
该研究为药物心脏安全评估提供了革命性工具，通过计算模型与大规模数据整合，显著提升了临床前阶段对致心律失常风险的预警能力。

这项工作的核心价值在于将计算生理学转化为实际应用——当研究人员查询某化合物时，不仅能获得其对各离子通道的半数抑制浓度(IC₅₀
)，还能直观看到APD₉₀
延长10%的临界浓度与EAD发生阈值的比值，这种量化关系为药物心脏安全窗口评估提供了全新维度。正如作者指出，该数据库特别有助于识别那些在常规筛选中表现安全、但在特定条件下（如高浓度或病理状态）可能诱发危险的"灰色地带"化合物，为精准医疗时代的药物安全性评价树立了新标杆。