合成大麻素ADB-FUBINACA与AMB-FUBINACA通过CB1受体激活促进NG108-15细胞神经分化并伴随线粒体功能障碍

针对合成大麻素（SCs）潜在神经发育毒性问题，研究人员通过NG108-15细胞模型，首次揭示ADB-FUBINACA和AMB-FUBINACA在亚微摩尔浓度（<1μM）下通过CB1受体激活增强神经突生长，同时引发线粒体膜电位（ΔΨm）下降及PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）亚细胞分布异常。该研究为SCs干扰神经发育的线粒体机制提供新证据，对评估孕期SCs暴露风险具有重要意义。

　　

合成大麻素（SCs）作为Δ⁹
-THC的高效类似物，在全球药物滥用市场中持续泛滥，尤其对育龄期女性及胎儿构成潜在威胁。这类物质可穿透胎盘屏障，流行病学数据显示其与早产、低出生体重及自闭症等神经发育障碍相关。尽管内源性大麻素系统（ECS）在神经发生中扮演关键角色，但SCs如何通过干扰线粒体功能影响神经分化仍属未知。葡萄牙毒理学研究团队选择两种常见于毒品缉获的SCs——ADB-FUBINACA和AMB-FUBINACA（CB1受体激动效力分别为Δ⁹
-THC的140倍和85倍），利用NG108-15细胞（一种可自发分化为胆碱能神经元的杂交细胞系）展开研究，成果发表于《Toxicology》。

研究采用三种细胞活性检测（中性红摄取、MTT还原和LDH释放）确认SCs在≤1μM浓度下无细胞毒性；通过相位对比显微术定量神经突长度和分支数；使用TMRE荧光探针评估线粒体膜电位，并通过荧光素酶法检测ATP水平；Western blot分析线粒体生物发生标志物（PGC-1α、Nrf-1、TFAM）及线粒体自噬通路（Parkin-PINK1）；亚细胞分级技术追踪PGC-1α在胞浆、线粒体及核内的分布。

研究结果

1. 神经分化增强：两种SCs在1 pM-1μM范围内使神经突数量增加1.6-1.8倍，长度增长1.6-2.5倍，该效应被CB1拮抗剂SR141716A和hemopressin阻断，证实依赖质膜CB1受体。
2. 线粒体功能紊乱：ADB-FUBINACA在24小时降低ATP水平20-25%（CB1依赖），而两者均在72小时引起ΔΨm下降20-30%（CB1非依赖），提示能量代谢与膜电位调控机制分离。
3. PGC-1α异常分布：ADB-FUBINACA使胞浆PGC-1α水平升高2倍，同时减少其在线粒体中的定位，但未影响核转位或下游TFAM表达，表明SCs可能破坏PGC-1α的线粒体定位信号。
4. 线粒体自噬未激活：Parkin和PINK1表达未随SCs暴露改变，且线粒体PINK1无累积，反映受损线粒体清除机制受阻。

结论与意义
该研究首次阐明ADB/AMB-FUBINACA通过双重途径干扰神经发育：一方面通过CB1受体促进神经突过度生长，另一方面诱导线粒体功能代偿失调（ATP减少、ΔΨm降低）及PGC-1α信号紊乱。尤为关键的是，PGC-1α在线粒体中的缺失可能阻碍其直接调控mtDNA的能力，这种"亚细胞定位劫持"现象为解释SCs神经毒性提供了新视角。尽管NG108-15细胞存在肿瘤源性代谢偏好，但其分化过程仍依赖氧化磷酸化，使得观察到的线粒体异常具有生理相关性。研究警示SCs暴露可能导致神经发育"畸形分化"——形态学进展伴随能量代谢缺陷，这种矛盾效应或为神经精神障碍的早期分子基础。未来需在动物模型中验证这些发现，并探索SCs对线粒体-核信号对话的长期影响。