转录组剂量效应揭示辐射诱导免疫损伤的分子通路与白血病风险机制

本研究针对辐射暴露导致免疫损伤与白血病等疾病的机制不明问题，通过整合UVC和重离子(Fe IR)辐射下CD4+ T细胞的转录组剂量响应与AOP（不良结局通路）网络分析，首次定量解析了NOP14/NOP14-AS1等生物标志物及两条白血病相关AOP通路，为辐射风险评估提供了新范式。

　　

辐射与免疫损伤的谜题
随着臭氧层空洞和核泄漏事件频发，紫外线(UVC)和重离子辐射对人类健康的威胁日益凸显。辐射暴露可引发骨髓增生异常综合征(MDS)和白血病，但其分子机制始终成谜。传统研究多聚焦DNA损伤修复过程，却难以解释为何特定个体会发展为免疫疾病。更棘手的是，环境中的辐射剂量往往较低且持续，这种慢性暴露如何触发恶性病变？这些问题的答案，关乎数亿暴露人群的健康防护。

中国某高校研究团队在《Toxicology in Vitro》发表的研究，首次通过整合转录组剂量响应与AOP网络分析，揭开了辐射诱导免疫损伤的黑箱。研究人员选择人类CD4⁺
T淋巴细胞——免疫系统的核心效应细胞，分别暴露于UVC(0-64 J/m²
)和铁离子辐射(Fe IR, 0-2 Gy)。通过γ-H₂
AX检测确认DNA双链断裂(DSB)的剂量依赖性后，采用RNA测序技术捕获差异表达基因(DEGs)，并计算各分子通路的起始点(POD)。最终通过AOP-KB（AOP知识库）将分子事件锚定至白血病表型。

关键方法

1. 剂量响应模型：非线性拟合γ-H₂
   AX表达量建立DNA损伤曲线
2. 全转录组分析：涵盖mRNA和lncRNA的差异表达筛选
3. AOP网络构建：将DEGs映射至分子起始事件(MIE)→关键事件(KE)→不良结局(AO)的级联反应

辐射类型决定损伤模式
Fe IR引发的基因组不稳定性显著强于UVC。在0.1-2 Gy范围内，γ-H₂
AX荧光强度呈典型剂量效应，而UVC在32 J/m²
后出现平台期。转录组分析显示，Fe IR特异性激活p53信号通路和端粒维持机制，UVC则更易干扰RNA代谢过程。

从分子扰动到疾病锚定
研究鉴定出两条潜在AOP通路：

1. Fe IR→DSB→p53持续激活→造血干细胞凋亡→MDS→白血病
2. UVC→RNA加工异常→免疫检查点失调→T细胞功能衰竭→白血病
   值得注意的是，lncRNA NOP14-AS1及其相邻编码基因NOP14在两种辐射中均呈现早期响应，其表达变化早于传统DNA损伤标志物，提示其作为新型生物标志物的潜力。

范式转变的意义
该研究突破性地实现了三点创新：

1. 定量关联：首次通过POD计算将分子事件与病理结局定量关联
2. 动态解析：揭示低剂量辐射通过累积RNA代谢异常导致免疫逃逸的新机制
3. 评估框架：建立的AOP网络可扩展至其他环境致癌物的风险评估

正如讨论部分强调，这项研究不仅为辐射防护提供了NOP14/NOP14-AS1等可监测的分子靶点，更重要的是发展出"剂量响应-AOP锚定"的新范式。当福岛核废水中的碳14和碘129进入海洋食物链时，这种基于分子通路的评估方法，或许能更精准预警辐射对生态和人类健康的慢性威胁。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献内容；专业术语如CD4⁺
、γ-H₂
AX等均保留原文格式；AOP等缩写首次出现时已标注全称）