综述：多柔比星诱导男性生殖功能障碍的铁死亡和非铁死亡机制

这篇综述系统阐述了化疗药物多柔比星（DOX）通过铁死亡（ferroptosis）和非铁死亡（如氧化应激、凋亡）双重机制损害男性生殖功能的分子机制，重点揭示了DOX对下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）、睾酮合成、精子发生及性功能的破坏作用，并探讨了锌氧化物纳米颗粒、褪黑素等干预策略的潜在保护价值。

　　

多柔比星与男性生殖毒性：铁死亡的致命角色

多柔比星（Doxorubicin, DOX）作为广谱化疗药物，在对抗癌症的同时，其对男性生殖系统的毒性日益受到关注。最新研究表明，DOX通过铁死亡和非铁死亡双重途径破坏睾丸功能，导致不可逆的生精障碍和激素失衡。

铁死亡：睾丸损伤的新机制

铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化和抗氧化防御崩溃。DOX通过以下途径触发睾丸铁死亡：

1. 氧化应激风暴：DOX在细胞内经NADPH氧化酶催化产生超氧阴离子（O₂
   ^•?
   ），并与铁结合形成羟基自由基（•OH），导致谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质过氧化产物MDA堆积。
2. GPX4系统崩溃：DOX下调睾丸组织中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，使其无法清除脂质过氧化物，最终引发Leydig细胞和生精细胞膜破裂。
3. 铁代谢紊乱：DOX上调转铁蛋白受体（TfR1）并抑制铁转运蛋白（ferroportin），导致细胞内游离铁蓄积，加速Fenton反应。

动物实验显示，给予锌氧化物纳米颗粒可通过恢复GPX4活性，显著减少DOX诱导的睾丸萎缩和精子数量下降。

非铁死亡机制：传统通路的协同破坏

1. HPG轴失调：DOX抑制3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）和17β-HSD，使睾酮合成减少50%以上，同时升高促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH），但受体敏感性降低。
2. 线粒体凋亡：DOX诱导线粒体膜电位崩溃，细胞色素c释放，激活caspase-9/3级联反应，导致生精细胞凋亡。
3. 血睾屏障破坏：DOX诱导的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6升高，使紧密连接蛋白nectin-2表达异常，导致免疫源性不育。

临床启示与干预策略

1. 生物标志物开发：GPX4活性、精浆MDA水平和miR-214可作为DOX生殖毒性的早期预警指标。
2. 保护性干预：
   • 褪黑素通过MT2/AKT通路改善线粒体功能，使精子活力提升2.3倍
   • 橄榄苦苷包被的银纳米颗粒降低内质网应激标志物GRP78表达
3. 生育力保存：建议青春期前男性患者在接受DOX治疗前冷冻保存精原干细胞。

未来展望

针对DOX生殖毒性的研究应聚焦于：

• 铁死亡抑制剂（如liproxstatin-1）的临床转化
• HPG轴调控剂的联合用药方案
• 基于类器官模型的个性化毒性预测

现有证据表明，DOX对男性生殖系统的损害具有剂量累积效应，且青春期前暴露可能导致终身不育。这要求肿瘤学家在制定化疗方案时，必须权衡抗癌疗效与生殖保护的需求。