Ghrelin通过ROS/AMPK/mTOR通路缓解二氧化钛纳米颗粒对幼年雄性大鼠生殖系统的损伤

针对二氧化钛纳米颗粒(TiO2 NPs)对幼年睾丸发育的潜在危害，研究人员首次系统探究了ghrelin(Ghr)通过调控ROS/AMPK/mTOR信号通路减轻生殖损伤的机制。研究发现TiO2 NPs会破坏生精小管结构、降低性激素水平并诱发过度自噬，而Ghr能有效抑制氧化应激和自噬异常，为儿童生殖健康防护提供了新策略。

　　

在糖果、牙膏和防晒霜中广泛存在的二氧化钛纳米颗粒(TiO₂
NPs)，正悄然成为儿童健康的隐形威胁。统计显示，儿童每日TiO₂
摄入量可达成人的3-5倍，而正处于生殖系统发育关键期的他们，其睾丸对纳米颗粒的敏感性却鲜有研究。更令人担忧的是，欧盟虽已禁用食品添加剂E171（含纳米级TiO₂
），但全球多数国家仍在广泛使用。既往研究表明，TiO₂
NPs会破坏血睾屏障(BTB)，诱发氧化应激和自噬失调，但针对发育期睾丸的保护机制仍是空白。

面对这一挑战，江西中医药大学和南昌大学第二附属医院的研究团队将目光投向了具有多重保护效应的ghrelin(Ghr)。这种由28个氨基酸组成的胃肠激素，不仅能调控生长激素分泌，还在睾丸间质细胞中特异性表达。前期研究证实Ghr可通过抗氧化途径对抗镉、辐射等引起的睾丸损伤，但其能否缓解纳米颗粒诱导的发育期生殖毒性尚属未知。发表在《Toxicology and Applied Pharmacology》的这项开创性研究，首次揭示了TiO₂
NPs通过ROS/AMPK/mTOR通路破坏幼年睾丸发育的分子机制，并证实Ghr的干预潜力。

研究采用扫描电镜(SEM)表征纳米颗粒形貌，通过28天动物实验建立幼年SD大鼠染毒模型（100-400 mg/kg TiO₂
NPs灌胃联合50 mg/kg Ghr腹腔注射），结合HE染色、ELISA检测激素水平、Western blot分析通路蛋白及qPCR检测自噬相关基因等关键技术，系统评估了生殖损伤与保护机制。

研究结果

1. TiO₂
   NPs特性：SEM显示所用颗粒呈球形，平均直径37.73±5.05 nm，符合纳米材料特征。
2. 生长发育影响：虽然体重变化无统计学差异，但TiO₂
   NPs显著降低血清IGF-1、FSH、LH和睾酮水平，提示内分泌轴功能受损。
3. 睾丸结构破坏：HE染色显示染毒组生精小管排列紊乱，上皮细胞脱落，而Ghr治疗组结构明显改善。
4. 氧化应激激活：TiO₂
   NPs使超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽(GSH)活性下降50%以上，同时上调ULK1蛋白和自噬相关基因，诱发过度自噬。
5. 通路机制解析：纳米颗粒通过激活ROS/AMPK/mTOR信号通路诱发氧化平衡失调，而Ghr可抑制该通路，使自噬水平恢复正常。

结论与意义
这项研究首次阐明发育期睾丸对TiO₂
NPs具有特殊敏感性，其毒性机制涉及ROS介导的AMPK/mTOR通路异常激活。更关键的是，研究发现Ghr能通过多靶点调控：既作为抗氧化剂清除自由基，又作为自噬调节剂维持细胞稳态。这不仅为理解纳米材料生殖毒性提供了新视角（特别是儿童这一高风险群体），还为临床开发Ghr类似物作为保护性干预措施奠定了理论基础。作者团队特别指出，鉴于TiO₂
NPs在日用品中的普遍存在，这项发现对制定儿童产品安全标准具有重要参考价值。未来研究可进一步探索Ghr给药剂量与时间窗的优化，以及其在其他发育器官保护中的应用潜力。