吸烟者中4-氨基联苯膀胱致癌风险的源-结局研究：基于AEP-AOP框架的毒性机制与剂量效应分析

本研究针对香烟烟雾中4-氨基联苯（4-ABP）的膀胱致癌风险，通过构建聚合暴露路径（AEP）和不良结局路径（AOP）框架，结合体外实验证实4-ABP通过诱导DNA双链断裂、S期细胞周期阻滞及血管生成促进膀胱癌发生，并基于BMDL5 （0.02?mM）推算出人类等效剂量（HED 0.44?μg/kg/day），为化学致癌风险评估提供新方法。

　　

4-氨基联苯（4-ABP）作为香烟烟雾中的典型芳香胺类化合物，已被国际癌症研究机构（IARC）列为人类致癌物，但其环境分布与毒性机制尚未完全阐明。膀胱癌患者中约50%与吸烟相关，而4-ABP的致癌作用机制缺乏系统性研究。为此，江苏高校自然科学研究项目支持的研究团队通过整合暴露科学与毒理学新方法（NAMs），首次建立了从源头到结局的全链条风险评估模型。

研究采用三大关键技术：1）文献挖掘构建AEP框架，明确香烟为4-ABP主要暴露源；2）生物信息学工具组装AOP网络，预测DNA损伤、细胞周期失调和血管生成等关键事件（KEs）；3）体外实验验证（J82膀胱癌细胞模型+HUVEC血管形成实验）结合基准剂量（BMD）分析。

【Construction of the 4-ABP AEP framework】
通过29篇文献系统分析，证实吸烟者血液、尿液及膀胱组织中4-ABP加合物水平显著高于非吸烟者，香烟烟雾是主要暴露源。

【Assembly of the AOP framework】
AOP分析显示4-ABP通过分子起始事件（MIEs）触发DNA双链断裂，导致S期阻滞（J82细胞实验证实），并通过分泌促血管因子增强HUVEC迁移和成管能力，剂量效应关系显著。

【Discussion】
BMDL₅
计算显示血管生成是最敏感终点，推导的HED为0.44?μg/kg/day，填补了4-ABP毒性阈值数据空白。

结论部分强调，该研究首次整合AEP-AOP框架揭示4-ABP通过多通路协同致癌，为化学风险评估提供新范式。通讯作者Zhengdong Zhang团队指出，该成果对制定吸烟相关膀胱癌防控策略具有重要价值，未来需扩大样本验证其他暴露源（如染发剂）的贡献度。论文发表于《Toxicology Letters》，其方法论创新为环境致癌物研究树立了标杆。