马拉硫磷在大鼠和人体肝微粒体中的体外代谢清除率比较及其对PBPK-PD模型构建的意义

本研究针对有机磷杀虫剂马拉硫磷的代谢差异问题，通过测定成年/幼年大鼠和人体肝微粒体中MMCA（马拉硫磷单羧酸）和马拉硫磷氧类似物（malaoxon）的形成动力学，揭示了物种和年龄对代谢通路的影响，为构建生理药代动力学-药效学（PBPK-PD）模型提供关键参数，助力人类健康风险评估。

　　

论文解读
有机磷杀虫剂马拉硫磷（malathion）是全球广泛使用的公共卫生杀虫剂，但其代谢产物马拉硫磷氧类似物（malaoxon）可通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）引发神经毒性。尽管哺乳动物中马拉硫磷主要通过羧酸酯酶（CEs）解毒为单羧酸代谢物（MMCA），但不同物种和年龄群体的代谢差异尚不明确，这阻碍了精准风险评估模型的建立。

FMC Corporation的研究团队在《Toxicology in Vitro》发表论文，通过体外肝微粒体实验和大鼠体内药代动力学（PK）研究，系统比较了成年/幼年大鼠和人类对马拉硫磷的代谢特征。研究采用LC/MS直接检测malaoxon，并通过放射性标记（¹⁴
C）追踪MMCA形成动力学，结合静脉注射（i.v.）和口服给药的大鼠实验数据，为PBPK-PD模型开发提供关键参数。

关键方法

1. 使用成年/幼年大鼠和人类肝微粒体（RLM/HLM）进行体外孵育，抑制酯酶通路后测定malaoxon生成；
2. 基于¹⁴
   C标记的MMCA形成动力学计算清除率；
3. 大鼠体内实验（10 mg/kg i.v.和150 mg/kg口服）验证体外数据。

研究结果
Kinetics of degradation of malathion
马拉硫磷在HLM中成年与幼年个体的MMCA生成速率无差异，但在RLM中成年大鼠的清除率比幼年高10倍。malaoxon生成速率在物种和年龄间差异不超过3.5倍，且仅占MMCA生成的<0.5%。

Discussion
CYP2C19、1A2和2B6是催化malaoxon生成的关键酶，而CEs介导的马拉硫磷水解呈双相动力学。研究首次通过直接检测malaoxon证实其低丰度特性，解释了哺乳动物对马拉硫磷的低敏感性。

Conclusions
该研究量化了马拉硫磷代谢的物种和年龄差异，揭示malaoxon在AChE抑制中的次要作用，为PBPK-PD模型提供了可靠的体外-体内外推（IVIVE）参数，显著提升了人类风险评估的准确性。